阿德福韋酯片

帝益

成年慢性乙型肝炎

本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶(ALT或AST)持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?/p>

用藥12周至48周本品總不良反應(yīng)發(fā)生率為7.73％。
不良反應(yīng)有：頭痛、乏力、食欲下降、口苦、惡心、腹痛、腹脹、腹瀉、便秘、血白細(xì)胞及血小板減少、尿鏡檢RBC異常、ALT升高、AST升高、磷酸肌酸激酶升高、血磷降低、肌酐升高、淀粉酶升高、尿素氮升高。
文獻(xiàn)報(bào)道，國(guó)外臨床研究中常見(jiàn)不良反應(yīng)為虛弱、頭痛、腹痛、惡心、（胃腸）脹氣、腹瀉和消化不良。

本品禁止用于已證實(shí)對(duì)本品的任何組份過(guò)敏的病人。

1.病人停止乙肝治療會(huì)發(fā)生肝炎急性加重,包括停止使用阿德福韋酯。因此,停止乙肝治療的病人應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能至少數(shù)月,若必要,應(yīng)重新進(jìn)行抗乙肝治療。
2.對(duì)于腎功能障礙或潛在腎功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的病人,使用阿德福韋酯慢性治療會(huì)導(dǎo)致腎毒性。這些病人應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能并適當(dāng)調(diào)整劑量。
3.使用阿德福韋酯治療前,應(yīng)對(duì)所有病人進(jìn)行人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體檢查。使用抗乙肝治療藥物,如阿德福韋酯,會(huì)對(duì)慢性乙肝病人攜帶的未知或未治療的HIV產(chǎn)生作用,也許會(huì)出現(xiàn)HIV耐藥。
4.HIV的患者在單獨(dú)使用核苷類似物或與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病物聯(lián)合治療時(shí),曾有發(fā)生乳酸性酸中毒及伴肝臟脂肪變性的嚴(yán)重肝腫大的報(bào)道,包括個(gè)別致死病例。這些病例絕大多數(shù)為女性。肥胖和長(zhǎng)期核苷暴露可能是危險(xiǎn)因素。任何有確切肝病危險(xiǎn)因素的患者,在使用核苷類似物時(shí)都必須給予注意;但是,在無(wú)確切危險(xiǎn)因素的患者中也有病例報(bào)告。任何患者在出現(xiàn)提示乳酸酸中毒或明顯肝臟毒性的臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果時(shí)（甚至可能包括無(wú)明顯轉(zhuǎn)氨酶升高的肝腫大和脂肪變性）,都必須暫停阿德福韋酯的治療。
5.因?yàn)閷?duì)發(fā)育中的人類胚胎的危險(xiǎn)性尚不明確,所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要采取有效的避孕措施。

10mg*20片/盒。

處方藥

醫(yī)保乙類

否

24個(gè)月

國(guó)產(chǎn)

1.生育能力動(dòng)物研究表明,阿德福韋酯對(duì)雄性和雌性動(dòng)物的生育能力沒(méi)有影響(見(jiàn)【藥理毒理】-臨床前安全性資料)。
2.妊娠阿德福韋酯在妊娠婦女中的應(yīng)用沒(méi)有足夠的資料。阿德福韋酯靜脈給藥的動(dòng)物研究表明有生殖毒性(見(jiàn)【藥理毒理】-臨床前安全性資料)。妊娠婦女盡可能不使用阿德福韋酯,如確需使用,應(yīng)權(quán)衡利弊。只有在潛在的受益肯定大于對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才能考慮在妊娠期間使用阿德福韋酯。阿德福韋酯對(duì)HBV母嬰傳播的作用目前還沒(méi)有資料。因此,應(yīng)當(dāng)遵照標(biāo)準(zhǔn)的推薦方案對(duì)嬰兒實(shí)施預(yù)防免疫,以防止新生兒感染HBV。因?yàn)閷?duì)發(fā)育中的人類胚胎的潛在危險(xiǎn)性尚不明確,所以建議用阿德福韋酯治療的育齡期婦女要采取有效的避孕措施。
3.哺乳期哺乳期目前還不知道阿德福韋是否會(huì)分泌到人的乳汁中。所以應(yīng)當(dāng)告戒正在服用阿德福韋酯的母親不要給嬰兒哺乳。

阿德福韋酯在18歲以下患者中的和安全性尚未明確。本品不宜用于兒童和青少年。

阿德福韋酯在6.歲以上老年患者中的和安全性尚未明確。

阿德福韋酯在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為阿德福韋。
1.在濃度顯著高于體內(nèi)觀察到的濃度時(shí)（＞4000倍）,阿德福韋對(duì)任何一種下列常見(jiàn)的人體CYP450酶都無(wú)抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的作用底物。但是,尚不清楚阿德福韋是否誘導(dǎo)CYP450酶。根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果和阿德福韋的腎臟消除途徑,阿德福韋作為抑制劑或底物、由CYP450介導(dǎo)與其它藥物發(fā)生相互作用的可能性很小。
2.阿德福韋通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管主動(dòng)分泌的方式經(jīng)腎臟排泄。10mg阿德福韋酯與其它經(jīng)腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度。10mg阿德福韋酯與100mg拉米夫定合用,兩種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性都不改變。10mg阿德福韋酯與經(jīng)腎小管主動(dòng)分泌的藥物合用時(shí)應(yīng)當(dāng)慎重,因?yàn)閮煞N藥物競(jìng)爭(zhēng)同一消除途徑,可能會(huì)引起阿德福韋或合用藥物的血清濃度升高。

每日服用阿德福韋酯500mg兩周和250mg十二周會(huì)引起胃腸道不良反應(yīng)。
1.如果發(fā)生過(guò)量服藥，應(yīng)對(duì)毒性反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并進(jìn)行必要的治療。
2.如果發(fā)生藥物過(guò)量，必須監(jiān)測(cè)患者是否有中毒的證據(jù)，必要時(shí)采取標(biāo)準(zhǔn)的支持療法?？梢酝ㄟ^(guò)血液透析清除阿德福韋，阿德福韋經(jīng)體重校正后的血液透析清除率中位數(shù)為104ml/min.
3.尚未進(jìn)行腹膜透析清除阿德福韋的研究。

1.阿德福韋二磷酸鹽通過(guò)下列兩種方式來(lái)抑制HBVDNA多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）：
(1)與自然底物脫氧腺苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng)。
(2)是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長(zhǎng)終止。
2.阿德福韋二磷酸鹽對(duì)HBVDNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）是0.1μM，但對(duì)人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。
(1)抗病毒活性：在轉(zhuǎn)染HBV的人肝瘤細(xì)胞系中，阿德福韋抑制50%病毒DNA復(fù)制的濃度（IC50）為0.2～2.5uM。
(2)耐藥性：對(duì)接受阿德福韋酯治療仍然可檢測(cè)到血清HBVDNA的患者進(jìn)行了長(zhǎng)期耐藥性分析（96～144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)rtN236T變異導(dǎo)致HBV對(duì)阿德福韋的敏感性降低4～14倍，產(chǎn)生這種變異的6/6名患者的血清HBVDNA發(fā)生反跳。rtA181V變異導(dǎo)致HBV對(duì)阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍，產(chǎn)生這種變異的2/3名患者發(fā)生反跳。與阿德福韋耐藥相關(guān)的變異發(fā)生率0～48周為0%（0/629），49～96周為2%（6/293），97～144周為1.8%（3/163），3年的累計(jì)發(fā)生率為3.9%。
(3)交叉耐藥性：在HBVDNA多聚酶基因上含對(duì)拉米夫定耐藥相關(guān)突變（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M+rtM204V，rtV173L）的重組HBV變異株，在體外對(duì)阿德福韋敏感。在含拉米夫定耐藥相關(guān)變異HBV的患者中，阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用，其血清HBVDNA下降的中位數(shù)為(4)3log10拷貝數(shù)/毫升。含DNA多聚酶突變（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與乙型肝炎免疫球蛋白耐藥相關(guān)）的HBV變異株，在體外對(duì)阿德福韋敏感。體外研究顯示，表達(dá)與阿德福韋耐藥相關(guān)的rtN236T突變的HBV對(duì)拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而與阿德福韋耐藥相關(guān)的rtA181V突變的HBV對(duì)拉米夫定的敏感性降低3倍。
3.毒理研究：
(1)性：在動(dòng)物試驗(yàn)中，以組織學(xué)改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特征的腎小管腎病，是阿德福韋酯的主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘苑磻?yīng)。在動(dòng)物試驗(yàn)中觀察到的腎毒性發(fā)生的暴露量約為推薦的人治療量（10mg/天）下的3～10倍。
(2)遺傳毒性：在體外小鼠淋巴細(xì)胞瘤試驗(yàn)中（有或無(wú)代謝活化），阿德福韋酯有致突變作用。在人外周血淋巴細(xì)胞試驗(yàn)中，無(wú)代謝活化時(shí)，阿德福韋酯能誘導(dǎo)染色體畸變。阿德福韋酯小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性，阿德福韋在有或無(wú)代謝活化時(shí)Ames試驗(yàn)結(jié)果為陰性。
(3)生殖毒性：當(dāng)暴露量大約為人治療劑量下暴露量的19倍時(shí)，未見(jiàn)對(duì)大鼠生育力的影響。大鼠和家兔經(jīng)口給予阿德福韋酯（暴露量分別約為人治療劑量10mg/天下的23和40倍），未見(jiàn)胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能產(chǎn)生明顯母體毒性的劑量時(shí)（相當(dāng)于人體暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水腫，眼泡凹陷，臍疝和尾巴扭結(jié)）的發(fā)生率增加。在靜脈注射劑量相等于人暴露量12倍時(shí)未見(jiàn)不良影響。
(4)致癌性：小鼠和大鼠經(jīng)口給予阿德福韋酯，劑量分別相當(dāng)于人治療劑量時(shí)暴露量的10倍和4倍時(shí)，未見(jiàn)致癌作用。

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道：阿德福韋酯是活性成分阿德福韋的前體藥物?？诜o藥后，阿德福韋酯迅速地轉(zhuǎn)化為阿德福韋。
健康志愿者與慢性乙肝病人服用阿德福韋酯的藥代動(dòng)力學(xué)相似。
1.口服阿德福韋酯10mg后，阿德福韋的生物利用度為59%。慢性乙型肝炎患者單劑口服本品10mg后達(dá)到血藥峰濃度(Cmax)的中位數(shù)時(shí)間為1.75小時(shí)(范圍:0.58～4.0小時(shí))。Cmax的中位數(shù)為16.70(9.66～30.56)ng/ml，AUC0-∞的中位數(shù)為204.40(109.75～356.05)ng·h/ml。
2.血漿阿德福韋以二房室方式消除，末端消除半衰期為7.48±1.65h。阿德福韋在濃度范圍為0.1～25mg/ml時(shí)體外與人血漿或血清蛋白結(jié)合率≤4%。
3.靜脈注射1.0或3.0mg/kg/天穩(wěn)態(tài)分布體積分別為392±75和352±9ml/kg。臨床前研究表明，口服阿德福韋酯后，阿德福韋在大多數(shù)組織有分布，分布濃度最高的組織包括腎臟、肝臟和腸道組織。
根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果，和已知阿德福韋的消除途徑，阿德福韋通過(guò)CYP450介導(dǎo)與其它藥物發(fā)生相互作用的可能性較小。口服阿德福韋酯10mg穩(wěn)態(tài)24h從尿中回收阿德福韋45%。
健康成年中國(guó)受試者空腹口服單劑量10mg、20mg、40mg阿德福韋酯：
1.AUC0-24分別為:229.41±37.00、433.62±111.33和706.66±185.85ng·h/ml。
2.AUC00-∞分別為:233.07±37.16、437.85±111.13和712.21±185.31ng·h/ml。
3.半衰期分別為6.81±0.84、7.45±1.13和7.68±1.75h。
4.藥物達(dá)峰時(shí)間Tmax分別為1.28±0.36、1.14±0.6和1.11±0.4h。
5.峰濃度Cmax分別為23.53±4.87、47.94±8.34和85.31±18.79ng/ml。

密封。

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH09892005

患者必須在有慢性乙型肝炎治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用本品?！　〕扇耍?8～65歲）本品的推薦劑量為每日1次，每次10mg，飯前或飯后口服均可?！　≈委煹淖罴询煶躺形创_定。勿超過(guò)推薦劑量使用?！　』颊邞?yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)乙型肝炎生化指標(biāo)、病毒學(xué)指標(biāo)和血清標(biāo)志物，至少每6個(gè)月1次。

本品為白色或類白色片。