注射用磷酸氟達拉濱

慢性淋巴細胞白血病,淋巴瘤,急性髓細胞白血病,小兒腦腫瘤

本品用于B細胞性慢性淋巴細胞白血病(CLL)﹑套細胞淋巴瘤﹑濾泡性淋巴瘤﹑難治/復發(fā)急性髓細胞白血病。

基于靜脈內使用磷酸氟達拉濱的經驗，最常見的不良反應有骨髓抑制（白細胞減少、血小板減少和貧血）、發(fā)熱、寒戰(zhàn)和包括肺炎的感染。其它常見的報告事件包括水腫、不適、疲倦、虛弱、周圍神經病變、視力障礙、食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉、胃炎和皮膚皮疹。磷酸氟達拉濱治療的患者中出現過嚴重的機會性感染。已經有引起死亡的嚴重不良事件的報導。最常報告的不良事件和與藥物明顯相關的不良反應按人體系統分類列出如下。它們的發(fā)生頻率（常見≥1%，少見≥0.1%但＜1%）是依據臨床試驗的資料，而沒有考慮與磷酸氟達拉濱的因果關系。罕見的不良事件(＜0.1%)的發(fā)現主要來自上市后的經驗。
1.全身：常見報告有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、感染、不適、虛弱和疲倦等癥狀。
2.血液和淋巴系統：在應用磷酸氟達拉濱治療的大多數病例中都有血液學改變（白細胞減少、血小板減少和貧血）的報告。骨髓抑制可以是嚴重和有累積效應的。磷酸氟達拉濱長時間減少T淋巴細胞計數的作用可以導致機會性感染的危險性增加，機會性感染包括由于潛伏病毒的活化，如進行性多灶性腦白質病。在罕見的病例中，曾經描述過接受磷酸氟達拉濱治療的患者發(fā)生過骨髓增生異常綜合癥(MDS)。這些患者大部分以前，同時或者隨后接受過烷化劑或者放射治療。磷酸氟達拉濱的單獨治療與MDS發(fā)生的風險增高無關。
在接受磷酸氟達拉濱治療的患者中，少見有顯著的自身免疫疾病的臨床表現（見【注意事項】）。
3.代謝與營養(yǎng)異常：在接受磷酸氟達拉濱治療的患者中有腫瘤溶解綜合癥的報告，這一合并癥可包括高尿酸血癥、高磷酸血癥、低鈣血癥、代謝性酸中毒、高鉀血癥、血尿、尿酸結晶尿癥和腎衰。脅腹疼痛和血尿可以是該綜合癥的首發(fā)癥狀。
4.常見有水腫的報告。
5.肝臟和胰腺酶水平的改變少見。
6.神經系統：昏迷和焦慮不安罕見，精神混亂少見，外周神經病變常見。
7.特殊感覺：磷酸氟達拉濱治療的患者常見報告視覺障礙。罕見病例出現過視神經炎、視神經病變和失明。
8.呼吸系統：常見肺炎發(fā)生與磷酸氟達拉濱治療有關。伴有呼吸困難和咳嗽癥狀的對磷酸氟達拉濱肺過敏反應（肺浸潤，肺炎，肺纖維化）少見。
9.消化系統：胃腸紊亂，如惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉和胃炎常見。有報告用磷酸氟達拉濱治療的患者發(fā)生主要與血小板減少相關的胃腸道出血。
10.心血管系統：在磷酸氟達拉濱治療的病患者中，罕見有發(fā)生心衰和心律失常的病例報導。
11.泌尿生殖系統：用磷酸氟達拉濱治療的患者，罕見有出血性膀胱炎的報告。
12.皮膚及其附屬器：用磷酸氟達拉濱治療的患者，皮膚皮疹常有報導。
13.罕見的病例發(fā)生Stevens-Johnson綜合癥或毒性表皮壞死溶離（Lyell's綜合癥）。

磷酸氟達拉濱禁用于對本品或其所含成份過敏的患者,肌酐清除率小于20ml/min的腎功能不全患者和失代償性溶血性貧血的患者。

1.注意神經毒性在急性白血病患者的劑量范圍研究中，發(fā)現使用高劑量的磷酸氟達拉濱與重度的神經毒性作用相關，包括失明、昏迷和死亡。在靜脈內應用約比CLL推薦治療劑量高4倍的磷酸氟達拉濱(96mg/m2/天，5-7天)的患者中，36%出現了重度的中樞神經系統毒性。而在接受CLL推薦劑量范圍治療的患者中，重度的中樞神經系統毒性（昏迷和焦慮不安）罕見或（精神錯亂）少見。應該嚴密觀察患者的神經系統不良反應的體癥。還不清楚長期使用磷酸氟達拉濱對中樞神經系統的作用。但是在一些相當長時間治療的研究中（使用時間長達26個周期），患者仍能夠耐受推薦的治療劑量。
2.健康狀況差的患者慎用對于健康狀況差的患者，使用磷酸氟達拉濱應謹慎，并且在給藥前應認真權衡利弊。這一點尤其適合用于那些嚴重骨髓功能障礙（血小板減少、貧血、和/或粒細胞減少）、免疫缺陷或有機會性感染病史的患者。
3.肝功能不全慎用：目前還沒有在肝功能不全的患者應用磷酸氟達拉濱的資料。對于這一類患者，如果認為預期的獲益大于任何潛在的危險，應當謹慎地應用磷酸氟達拉濱。
4.注意骨髓抑制，需要嚴密的血液學監(jiān)測。用磷酸氟達拉濱治療的病例中有報導嚴重的骨髓抑制，主要是貧血、血小板減少和中性粒細胞減少。在實體瘤患者的I期臨床研究中發(fā)現，粒細胞數目降到最低計數的中位時間是13天（范圍是第3-25天），血小板是16天（范圍是第2-32天）。大多數患者的治療前基礎造血功能有損傷，可能是疾病本身所致或是以前用骨髓抑制藥物治療的結果。可以看到骨髓抑制的累積效應。雖然化療引起的骨髓抑制往往是可逆的，應用磷酸氟達拉濱時仍需要嚴密的血液學監(jiān)測。磷酸氟達拉濱是一種可能有明顯毒副作用的有效的抗腫瘤藥物，應嚴密監(jiān)測用藥患者的血液系統和非血液系統毒性癥象。推薦定期檢測外周血細胞計數，以了解貧血、粒細胞減少和血小板減少的進展。
5.疾病進展在CLL患者中常見報導疾病進展和轉化（例如Richter's綜合癥）。
6.血液制品的輸注接受磷酸氟達拉濱治療的患者在輸注未經照射處理的血液后，已經發(fā)現與輸血相關的移植物抗宿主?。℅VHD）（由輸入的具有免疫活性的淋巴細胞對宿主的反應）。有報告這種病的死亡率非常高。因此，正在接受或已經接受磷酸氟達拉濱治療的患者，在需要輸血時應該只接受照射處理過的血液及血液制品。
7.皮膚癌有報導，一些患者在接受磷酸氟達拉濱治療期間或治療后，既往的皮膚癌病變會出現可逆性的加重或突然加重。
8.腫瘤溶解綜合癥有報導，大量腫瘤負荷的患者在接受磷酸氟達拉濱治療時出現腫瘤溶解綜合癥。因為磷酸氟達拉濱可以早在治療的第1周就誘發(fā)這一綜合癥，所以對這種綜合癥的高?；颊邞扇☆A防措施。
9.自身免疫現象：有報告，不論有無自身免疫疾病既往史或Coombs實驗的結果，在磷酸氟達拉濱治療期間或治療后，會出現威脅生命，有時甚至致死的自身免疫現象（如自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少、血小板減少性紫癜、天皰瘡、Evan's綜合癥）。大多數經歷過溶血性貧血的患者在再次接受磷酸氟達拉濱治療后出現血液學病程的反復。應該嚴密監(jiān)測接受磷酸氟達拉濱治療的患者的自身免疫性溶血性貧血的癥象（與溶血和Coombs試驗陽性相關的血紅蛋白的降低）。一旦發(fā)生溶血，建議中斷磷酸氟達拉濱的治療。輸血（照射后，見上述）和應用腎上腺皮質激素制劑是治療自身免疫性溶血性貧血的最常用的方法。
10.腎功能減低血漿中主要代謝產物2F-ara-A的機體總清除率與肌酐清除率相關，提示腎臟排泄途徑對此化合物清除的重要性。腎功能減低的患者的總暴露量（2F-ara-A的AUC）升高。對于腎功能不全（肌酐清除率低于70ml/min）的患者只有有限的臨床資料。因此，如果臨床可疑腎功能不全，或是年齡大于70歲的患者均應該檢測肌酐清除率。如果肌酐清除率在30-70ml/min之間，藥物的劑量應該減半而且要嚴密監(jiān)測血液學改變以評價藥物毒性。如果肌酐清除率小于30ml/min，應禁用磷酸氟達拉濱治療。
11.避孕有生育功能的女性或男性在接受治療期間或治療停止后至少6個月必須采取避孕措施。
12.接種疫苗在接受磷酸氟達拉濱治療期間或治療后，應該避免接種活疫苗。
13.使用/操作說明
(1)操作和銷毀
本品不應由懷孕的醫(yī)務人員操作。應遵守正確的操作和銷毀規(guī)程。應根據用于細胞品的指導原則考慮其操作和銷毀。任何溢出或廢棄物可以通過焚燒銷毀。
(2)對于靜脈內使用制劑的特殊說明
本品應在無菌條件下加入滅菌注射用水配制，用于腸道外注射。當用2ml滅菌注射用水配制時，固體塊應在15秒內完全溶解。每毫升最終溶液將含有25mg磷酸氟達拉濱，25mg甘露醇和調整pH值至7.7的氫氧化鈉。最終產品的pH值范圍為7.2-8.2。在臨床研究中，曾用5%葡萄糖注射液或0.9%生理鹽水100ml或125ml稀釋該產品。配制好的磷酸氟達拉濱必須在配制后8小時以內使用。磷酸氟達拉濱沒有含抗菌防腐劑。必須小心操作以保證配制溶液的無菌。操作和配制磷酸氟達拉濱溶液時應謹慎。推薦使用乳膠手套和防護眼鏡以避免因小瓶破損或其他偶然的溢出而引起的暴露。如果溶液接觸到皮膚或粘膜，應該用水和肥皂徹底清洗該部位。如果接觸到眼睛，應該用大量的水徹底清洗。應避免吸收引起的暴露。

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處方藥

醫(yī)保乙類

否

24個月

國產

尚未確定磷酸氟達拉濱用于兒童治療的安全性和有效性。

磷酸氟達拉濱用于老年人（＞75歲）的數據有限，因此這些患者使用磷酸氟達拉濱時應慎重。

1.在一項臨床研究中,磷酸氟達拉濱合用噴司他丁（脫氧柯福霉素）治療CLL時,出現了致命性肺毒性,其高發(fā)生率不可以接受。因此,在使用磷酸氟達拉濱時不推薦合用噴司他丁。
2.雙嘧達莫及其他腺苷吸收抑制劑可以減弱磷酸氟達拉濱的治果。臨床研究和體外試驗表明,磷酸氟達拉濱和阿糖胞苷聯合使用可增加Ara-CTP（阿糖胞苷的活性代謝產物）在白血病細胞內的濃度和細胞外的量。對Ara-C的血液濃度和代謝率無影響。

1.高劑量的磷酸氟達拉濱與不可逆的中樞神經系統的毒性有關，表現為遲發(fā)的失明、昏迷和死亡。
2.高劑量磷酸氟達拉濱還與骨髓抑制造成的重度血小板減少和粒細胞減少有關。
3..尚不清楚磷酸氟達拉濱過量的特效拮抗劑，治療主要包括停用藥物和支持治療。

1.藥效學本藥系阿糖腺苷的2-氟，5-磷酸化衍生物。阿糖腺苷是一種合成的嘌呤類抗代謝藥，雖然它是一種有效的抗病，但由于它的低溶解度和腺嘌呤脫氨基酶的快速脫氨基作用，使體內抗腫瘤活性受到限制，因此可作為一種潛在的抗癌藥。
2.本藥是在阿糖腺苷的嘌呤環(huán)第2位上以氟原子取代和第5’位上加上一個磷酸基而形成，提高了其溶解度，并可抵抗腺嘌呤脫氨基酶的脫氨基作用。
3.本藥在體內被血清磷酸酶去磷酸化成為2-氟-阿糖腺苷(9-β-D-阿拉伯呋喃糖-2-氟腺嘌呤)后，可被細胞攝取，然后被轉化為有活性的三磷酸鹽。該代謝產物是DNA合成的競爭性抑制劑。已有的數據表明，本藥能抑制幾種酶的活性，包括DNA聚合酶、核糖核酸還原酶、腺苷甲硫氨酸轉移酶。曾有報道，本藥對T細胞的作用強于B細胞；但是，臨床治療B細胞性惡性瘤有效。
4.臨床前研究顯示，本藥對和L白血病、CD乳腺癌、LX-1人類異種皮移植癌和其它動物及人類的腫瘤細胞有較強的抗腫瘤活性。在Ⅰ期試驗時，本藥的劑量限制性毒性反應是骨髓抑制，高劑量時可見神經毒性。
5.本藥治療慢性淋巴細胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤中的作用較強。
6.藥動學用于慢性淋巴細胞性白血病時，靜脈注射后7-21周可起效。
7.口服給藥1.1-1.2小時可達血藥峰濃度，曲線下面積為1760-3016(ng·h)/ml；靜脈給藥曲線下面積為3060(ng·h)/ml；皮下給藥曲線下面積為4.56(ng·h)/ml。多次靜脈給藥藥效可維持65-91周；對非霍奇金淋巴瘤患者，多次給藥藥效可維持2-20個月。
8.本藥口服后生物利用度為54%-56%，皮下給藥的生物利用度為靜脈注射的1.05倍。本藥分布半衰期為57分鐘，分布容積為98L/m2。代謝產物為2-氟-阿糖腺苷(有活性)和2-氟-腺嘌呤-5-三磷酸鹽。約40%經腎排泄，總體清除率為8.9L/(m2·h)。原型藥物的清除半衰期為10.3-20小時。

1.靜脈注入后很快去磷酸化，生成F-Ara-A。成人中本品的分布容積為44.2～96.2L/m2，兒童分布容積僅為10.8L/m2；血漿清除率在成人中為每小時4.1～9.1L/m2，而兒童中僅為每小時0.7L/m2。
2.本品的消除呈雙相消除，分布半衰期為0.9～1.7h，消除半衰期為6.9～12.4h。終末半衰期為33.5h。本品主要由腎排泄。

室溫（最高溫度30℃）保存

1.兒童:磷酸氟達拉濱用于兒童的安全性和有效性還沒有被確定.
2.腎功能不全:對腎功能不全患者的劑量應作相應的調整.肌酐清除率為30－70ml/min時劑量應減少達50%,且要嚴密監(jiān)測血液學改變以評價藥物的毒性.進一步的信息,請參考注意事項：.如果肌酐清除率小于30ml/min.應禁用磷酸氟達拉濱治療.
3.靜脈使用：成人:磷酸氟達拉濱應在抗腫瘤治療方面有經驗的合格的醫(yī)生監(jiān)督下使用.強烈推薦磷酸氟達拉濱只能靜脈給藥.還沒有靜脈旁給藥引起重度局部不良反應的病例報導,但是必須避免意外的靜脈旁給藥.推薦的劑量是每m2體表面積25mg磷酸氟達拉濱,每28天靜脈給藥連續(xù)5天.每個小瓶用2ml注射用水配制,每ml配制溶液中含有25mg磷酸氟達拉濱（參見【使用/操作說明】）.將所需劑量（依據患者體表面積計算）抽入注射器內.如果是靜脈推注,需再用10ml0.9％生理鹽水稀釋;或者,如果是靜脈輸注,將抽入注射器內的所需劑量用100ml0.9％生理鹽水稀釋,輸注時間30分鐘.治療持續(xù)的時間取決于治療的效果及對藥物的耐受性.
4.對CLL患者,磷酸氟達拉濱應一直用到取得最佳治果（完全或部分緩解,通常需6個周期）,然后方可停用.