齊多夫定膠囊

人類免疫缺陷病毒（HIV）感染,人類免疫缺陷病毒（HIV）感染

齊多夫定膠囊與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病物聯(lián)合使用，用于治療人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的成年人和兒童。由于齊多夫定顯示出可降低HIV母-嬰傳播率，齊多夫定也可用于HIV陽性懷孕婦女及其新生兒。

1.骨髓抑制：本品給予骨髓功能不好﹑粒細(xì)胞<1000個/mm3或血紅蛋白<9.5g/dl的人時應(yīng)加小心。對嚴(yán)重AIDS病人，貧血﹑中性粒細(xì)胞減少也是最明顯的不良反應(yīng)。已有報導(dǎo)與用本品有關(guān)的全血細(xì)胞缺乏性貧血，大部分人停藥后可以恢復(fù)。但是，在本品單獨給藥或合用給藥時發(fā)現(xiàn)明顯貧血，需要調(diào)整劑量，停藥和/或輸血。對給予本品的進展性HIV病人要經(jīng)常進行血細(xì)胞計數(shù)，對HIV感染早期或無癥狀病人，要間斷性計數(shù)血細(xì)胞，如發(fā)生貧血或中性粒細(xì)胞缺乏，應(yīng)作劑量調(diào)整。
2.肌?。号cHIV疾病相類似的心肌病與心肌炎與本品長期用藥有關(guān)。
3.乳酸中毒/嚴(yán)重肝脂變性腫大：已有報導(dǎo)使用核苷類似物抗逆轉(zhuǎn)錄病，偶發(fā)致死性乳酸中毒及發(fā)生肝脂肪變性肥大，使用本品的病人出現(xiàn)呼吸加快﹑或呼吸減慢﹑血清碳酸氫根水平下降癥狀時要考慮酸中毒。在這些情況下，應(yīng)暫停給藥直至酸中毒被排除。對肥胖婦女，伴有肝腫大﹑肝炎及其它肝病患者使用本品更應(yīng)多加注意隨訪。進展性肝腫大及不明病因的代謝/乳酸中毒病人應(yīng)停藥。
4.其它不良反應(yīng)：在臨床中發(fā)生幾起嚴(yán)重不良事件，偶見胰腺炎﹑過敏﹑高膽紅素血癥﹑肝炎﹑血管炎及癲癇，這些癥狀除過敏外，均與疾病本身有關(guān)。
(1)全身：腹痛﹑背痛﹑胸痛﹑寒顫﹑唇腫﹑發(fā)熱﹑感冒癥狀﹑心血管癥狀﹑頭暈﹑血管擴張。
(2)胃腸道：便秘﹑腹瀉﹑吞咽困難﹑舌腫﹑腹脹﹑出血?？谇唬糊X齦出血﹑口腔潰瘍。
(3)血液淋巴：淋巴腺病變。
(4)肌肉骨骼：關(guān)節(jié)痛﹑肌痙攣﹑震顫。
(5)精神：焦慮﹑混亂﹑抑郁﹑頭暈﹑情感脆弱﹑敏銳力缺失﹑緊張﹑共濟失調(diào)﹑嗜睡﹑眩暈。
(6)呼吸：咳嗽﹑呼吸困難﹑鼻衄﹑嘶啞﹑咽炎﹑鼻炎﹑鼻竇炎。
(7)皮膚：痤瘡﹑皮膚與指甲色素沉著﹑蕁麻疹﹑出汗﹑瘙癢。
(8)特殊感官：弱視﹑畏光﹑味覺異常﹑聽力喪失。
(9)泌尿系統(tǒng)：多尿﹑尿頻﹑尿急﹑排尿困難。

本品禁用于已知對齊多夫定或制劑中任何成份過敏者。本品禁用于中性粒細(xì)胞計數(shù)異常低下（<0.75×109/l）者或血紅蛋白水平異常低下（<7.5g/dl或4.65mmol/l）者。

1.應(yīng)用本品時，應(yīng)特別注意血液學(xué)不良反應(yīng)。對于晚期HIV感染患者，接受齊多夫定治療會出現(xiàn)貧血（通常于用藥6周后出現(xiàn)，少數(shù)病例出現(xiàn)較早），中性粒細(xì)胞減少（通常于用藥4周后出現(xiàn)，有時出現(xiàn)較早）及白細(xì)胞減少（通常繼發(fā)于中性粒細(xì)胞減少）等不良反應(yīng)。這些現(xiàn)象常見于高劑量（1200-1500mg/日）和治療前骨髓功能儲備不好的患者，特別是對于晚期HIV感染者。應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測血液學(xué)參數(shù)。對于晚期HIV病患者，建議治療開始后的3個月內(nèi)，至少每2周查一次血常規(guī)，3個月后，至少每月檢查一次。
2.對于先前骨髓儲備量少的患者，用藥時應(yīng)特別小心，起始劑量應(yīng)降低。對于早期HIV感染患者（通常骨髓功能儲備較好），血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，根據(jù)患者的整體情況，可適當(dāng)降低血常規(guī)的監(jiān)測頻率，例如可每l-3月一次。血紅蛋白水平低于基礎(chǔ)水平25%，中性白細(xì)胞數(shù)低于基礎(chǔ)水平50%時，應(yīng)增加檢查次數(shù)。出現(xiàn)嚴(yán)重貧血或骨髓抑制時，如血紅蛋白水平低于7.5g/dl（4.65mmo1/1）-9g／dl（5.59mmol/l）或中性粒細(xì)胞計數(shù)低至0.75×109-1.0×109/l，則應(yīng)減少每日劑量直至有骨髓恢復(fù)的跡象；否則，應(yīng)停止用藥（2-4周）以促進骨髓恢復(fù)。通常在減少用藥劑量兩周內(nèi)，骨髓得到恢復(fù)。
3.對于出現(xiàn)重癥貧血的患者，在進行劑量調(diào)整的同時，應(yīng)予以輸血治療。應(yīng)用本品時，應(yīng)特別注意乳酸酸中毒及重度脂肪肝。有報道單獨或聯(lián)合應(yīng)用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒核苷酸類似物治療HIV感染，包括齊多夫定，會出現(xiàn)乳酸酸中毒及重度脂肪肝等可危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)。大多數(shù)病例出現(xiàn)于女性患者。
4.對于在用齊多夫定治療的患者，如在臨床上或試驗室檢驗中出現(xiàn)乳酸酸中毒或肝毒的征象，則應(yīng)停止用藥。
5.應(yīng)用本品時，應(yīng)注意對于駕駛和機械操作能力的影響。目前尚無齊多夫定對駕駛及操作能力影響的研究報道。從該藥的藥理學(xué)特性無法進一步推測該藥對上述行為的影響。然而，當(dāng)評估患者駕駛或操作機械的能力時，應(yīng)慮及患者的臨床狀況及齊多夫定的不良反應(yīng)譜。

處方藥

非醫(yī)保

否

暫定二年。

國產(chǎn)

妊娠期婦女應(yīng)權(quán)衡利弊慎用。哺乳期婦女授乳期間應(yīng)停止用藥。

1.與Ganciclovir合用：在一些晚期病人可以增加血液毒性。如果這些病人需聯(lián)合用藥，劑量應(yīng)減少或者停用其中的一種或兩種藥物以減輕肝臟毒性，聯(lián)合用藥患者應(yīng)經(jīng)常進行包括血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、白細(xì)胞分類與計數(shù)等的檢查。
2.與α-干擾素合用：與α-干擾素合用出現(xiàn)血液毒性已有報導(dǎo)，與聯(lián)合應(yīng)用Ganciclovir一樣，如有必要需減小劑量或停用其中的一種或兩種藥物，應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測血液學(xué)參數(shù)。
3.骨髓抑制藥/細(xì)胞毒物：本品與能影響RBC、WBC計數(shù)或細(xì)胞毒物合用有增加血液毒性的危險。
4.丙磺舒：丙磺舒通過抑制葡萄醛酸和/或降低腎臟對本品的排泄導(dǎo)致本品血藥濃度升高的資料還很有限。一些病人合用丙磺舒出現(xiàn)感冒樣癥狀包括肌肉痛、不適、發(fā)熱或皮疹。
5.苯妥因：有報導(dǎo)服用本品的病人苯妥因血藥濃度較低，但其中有一例升高，但是在12名HIV陽性的自愿者在每4小時服用300mg本品情況下服用300mg苯妥因，本品的清除率降低了30%。
6.：在一藥代動力學(xué)研究中，9例HIV陽性患者接受(30～90mg/日)同時用本品(每4小時200mg)，給藥14天，未見藥代動力學(xué)變化，維持量也未作調(diào)整，其中有4名病人，平均AUC提高了兩倍，五名病人，情況與對照組相同。這一現(xiàn)象確切的機制及臨床意義尚不明確。7.氟康唑：與氟康唑合用，可影響本品的清除率與代謝，在一藥代動力學(xué)相互作用研究中，12名HIV陽性男性接受本品200mg每8小時單獨或合用400mg氟康唑每日，氟康唑增加本品的AUC(74%，范圍8%～173%)，半衰期延長(128%，范圍-4%～189%)，臨床意義尚不明確。
8.Atolaquone：14名HIV感染志愿者每12小時服用Atovaquone片7.0mg，同時每8小時同服本品200mg，本品清除率降低24±12%，導(dǎo)致血漿本品的AUC升高35%±23%，葡萄糖醛酸代謝物比例從平均4.5下降至3.1。本品對Atovaquone的代謝卻無影響。
9.壬二酸：6名HIV感染者每8小時服壬二酸250mg(n=5)或500mg(n=1)同時每4小時服本品100mg。結(jié)果本品的AUC升高78±61%，血漿GZDV的AUC降了22±10%。GZDV/本品尿排泄率下降.8±12%，消除半衰期沒有變化，這一結(jié)果提示壬二酸可能通過抑制首過效應(yīng)增加了本品的生物利用度，盡管臨床意義還不明確，兩藥合用應(yīng)密切監(jiān)視可能出現(xiàn)的不良作用。本品對壬二酸的藥代動力學(xué)沒有改變。
10.拉米夫定：12名無癥狀HIV陽性病人同服本品與拉米夫定，二者AUC與總清除率都沒有發(fā)生變化，但本品Cmax增加39±62%。
11.其它藥物：單劑本品與利福平同用，AUC降低48±34%，但是，每日一次服用利福平對多次本品給藥的影響還不清楚，影響DNA復(fù)制的一些核苷類似物如利巴韋林在體外試驗中，拮抗本品的抗病毒活性，應(yīng)避免與這樣的藥物合用。

1.癥狀和體征：
無論對于成人還是兒童，關(guān)于短期過量服用齊多夫定臨床表現(xiàn)的報道尚不多見，除了出現(xiàn)如疲勞、頭痛、惡心以及偶爾報告的血液學(xué)紊亂等不良反應(yīng)外，有報告曾有一位病人過大劑量服用齊多夫定，血液中齊多夫定水平超過普通治療劑量的16倍，但未出現(xiàn)短期的臨床、生化或血液學(xué)上的后遺癥。
2.治療：
對于患者應(yīng)密切觀察有無中毒征象并給予必要的對癥支持治療。血液透析及腹膜透析無助于加快齊多夫定的清除，但可加快其葡萄糖苷酸代謝物的清除。

1.藥理作用：
(1)齊多夫定為天然胸腺嘧啶核苷的合成類似物，其3'-羥基（-OH）被疊氮基（-N3）取代。在細(xì)胞內(nèi)，齊多夫定在酶的作用下轉(zhuǎn)化為其活性代謝物齊多夫定5'-三磷酸酯（AztTP）。
(2)AztTP通過競爭性利用天然底物脫氧胸苷5'-三磷酸酯（dTTP）和嵌入病毒DNA來抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。嵌入的核苷類似物中3-羥基的缺失，可阻斷使DNA鏈延長所必須的5'-3'磷酸二酯鍵的形成，從而使病毒DNA合成終止。
(3)活性代謝物AztTP還是細(xì)胞DNA聚合酶-α和線粒體聚合酶-γ的弱抑制劑，據(jù)報道可嵌入到體外培養(yǎng)細(xì)胞的DNA中。毒理研究:
2.毒理研究：
(1)重復(fù)給藥毒性：大鼠連續(xù)灌服本品6個月，劑量為500mg/kg/日（血藥濃度相當(dāng)于臨床劑量下的100倍）時，動物出現(xiàn)貧血。猴連續(xù)給與本品3個月或6個月，34-300mg/kg/日組動物出現(xiàn)貧血，給藥6個月時可見骨髓變化及末梢紅細(xì)胞形態(tài)輕微變異。
(2)遺傳毒性：齊多夫定對小鼠5178Y/K+/-淋巴細(xì)胞有致突變性，體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗結(jié)果陽性，對體外培養(yǎng)的人淋巴細(xì)胞有致斷裂作用，多次給藥的小鼠和大鼠微核試驗結(jié)果陽性。單次給藥的大鼠細(xì)胞遺傳學(xué)試驗結(jié)果陰性。
(3)生殖毒性：雌雄大鼠給予本品劑量為成人常用劑量的7倍（以體表面積計）時，對生育力（受孕率）未見影響。在一項HIV感染孕婦進行的隨機、雙盲、安慰劑對照中，本品和安慰劑組的母親所產(chǎn)嬰兒的先天畸形發(fā)生率相似。
(4)致癌性：
①小鼠和大鼠分別給予本品三個劑量（每組雌、雄各60只），開始時小鼠給藥劑量為30、60、120mg/kg/日，大鼠劑量為80、220、600mg/kg/日，給藥90天后，因小鼠出現(xiàn)貧血，劑量降至20、30、40mg/kg/日，大鼠的高劑量組在給藥91天后降至450mg/kg/日，279天后降至300mg/kg/日。
②在小鼠試驗中，19個月后，高劑量組7只動物出現(xiàn)腫瘤（5例非轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌、1例鱗狀細(xì)胞狀瘤、1例鱗狀息肉），中劑量組1只動物的出現(xiàn)遲發(fā)性鱗狀細(xì)胞狀瘤。低劑量組動物未見腫瘤。兩種動物的不同性別中均未見其他腫瘤。在發(fā)生腫瘤的劑量下，小鼠和大鼠的藥物暴露量（以AUC計），分別為臨床推薦劑量（每4小時100mg）下人體暴露量的3倍和24倍。
③在小鼠還進行了兩個特殊的致癌試驗。一個試驗從母鼠妊娠第10日起給予本品20或40mg/kg/日，至分娩、哺乳期，仔鼠持續(xù)給藥至產(chǎn)后24個月。該試驗齊多夫定的暴露量約為臨床推薦劑量下人體暴露量的3倍。給藥24個月后，可見（仔鼠）腫瘤發(fā)生率增加，肝、肺等其它器官未見腫瘤發(fā)生率增加。這些發(fā)現(xiàn)與小鼠經(jīng)口給藥的標(biāo)準(zhǔn)致癌性試驗結(jié)果一致。在第二項試驗中，孕鼠妊娠第12-18天給予齊多夫定的最大耐受量12.5mg/日或25mg/日（以未妊娠時體重計，約為1000mg/kg，以足孕時體重計，約為450mg/kgJ），結(jié)果高劑量組仔鼠肺、肝及雌性生殖道腫瘤發(fā)生率增加。尚不清楚嚙齒類動物致癌癥性試驗的結(jié)果對人類腫瘤的發(fā)生有多大的預(yù)見性。

文獻報道，在22名男性HIV感染病人中進行了藥代動力學(xué)研究。
1.口服該品后，齊多夫定可迅速吸收，在用藥后0.5至1.5小時血藥濃度達到峰值；在每8小時給藥2mg/kg至每4小時給藥10mg/kg，藥物劑量與藥代動力學(xué)參數(shù)不相關(guān)。
2.齊多夫定消除半衰期約為1小時（0.78至1.93小時）。齊多夫定可快速轉(zhuǎn)化為3’-疊氮-3’-脫氧-5’-oβD-GZDV，后者半衰期為1小時（0.61~1.73）。
3.口服給藥后，尿中回收的齊多夫定與GZDV分別占總劑量的14%與74%，總的尿回收率平均為90%（63%～95%），表明具有較高的回收率。但是，由于首過效應(yīng)，平均的口服該品生物利用度為65%（52%～95%）。

遮光、密封、干燥保存。

WS3—387(Z—50)—2003(Z)

1.成人用藥劑量口服，本品與其他抗-逆轉(zhuǎn)錄病物合用的推薦劑量為每日500或600mg，分2-3次給藥。另外，一些研究結(jié)果表明，每日1000mg，分次給藥的方案是有效的。每日低于1000mg劑量的齊多夫定對HIV感染引起的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙是否有治療及預(yù)防作用目前尚不清楚。
2.用于預(yù)防母-嬰傳播的劑量下列齊多夫定的劑量已證實有效：口服，本品用于妊娠婦女（孕周>14周）的推薦劑量是每日500mg（每次100mg，每日五次）至開始分娩。在生產(chǎn)期間齊多夫定需靜脈給藥2mg/kg，給藥時間為l小時以上。隨后繼續(xù)靜脈注射1mg/kg/每小時至臍帶結(jié)扎。新生兒應(yīng)按2mg/kg的劑量給予齊多夫定口服溶液。每6小時服藥一次。生后12小時內(nèi)開始給藥并持續(xù)服至6周。不能口服的嬰兒應(yīng)靜脈給予齊多夫定1.5mg/kg，每6小時給藥一次，每次給藥時間大于30分鐘。此外，泰國疾病控制中心研究表明，對于妊娠36周婦女的齊多夫定推薦劑量為300mg，每日二次口服至開始分娩。隨后口服齊多夫定300mg每三小時—次從分娩開始至生產(chǎn)結(jié)束。這也是可以選擇的劑量。
3.血液系統(tǒng)不良反應(yīng)患者的劑量調(diào)整對于血紅蛋白水平降至7.5g/dl（4.65mmol／l）-9g/dI（5.59mmol/l）或中性粒細(xì)胞計數(shù)降至0.75×109-1.0×109/l的患者，應(yīng)減少齊多夫定的用量或中止齊多夫定的治療。
4.腎功能損害者的用藥劑量與健康人相比，晚期腎衰患者齊多夫定的血漿峰濃度高出50％，系統(tǒng)暴露（以齊多夫定濃度——時間曲線下面積表示）增加100％，而半衰期無明顯改變。腎功能的衰竭主要引起葡萄糖苷酸代謝物的貯積，該代謝物無毒性作用。晚期腎衰患者每日使用300-400mg為合適的劑量。治療中應(yīng)根據(jù)患者的血液學(xué)參數(shù)及臨床反應(yīng)調(diào)整劑量。血液透析及腹膜透析對齊多夫定的排泄無明顯影響，而其葡萄糖苷酸代謝物的排泄增加。對于進行血液透析及腹膜透析的晚期腎病患者，推薦劑量為每6-8小時100mg。
5.肝功能受損者的用藥劑量從肝硬化患者中得到的資料表明，肝功能受損患者由于葡糖醛酸化作用的減弱而引起齊多夫定的蓄積。肝功能受損患者須進行劑量調(diào)整，但因資料有限，目前尚無理想的推薦方案。如果無法監(jiān)測齊多夫定的血漿濃度，醫(yī)師應(yīng)特別注意患者有無不耐受的征象，并適當(dāng)調(diào)整和/或延長用藥間隔。