注射用嗎替麥考酚酯

器官排斥反應

本品用于接受同種異體腎臟，心臟或肝臟移植的病人，作為器官排斥反應的預防用藥。

主要不良反應包括：腹瀉、白細胞減少、敗血癥、嘔吐和某些類型的感染

尚不明確。

1.實驗室監(jiān)測：
(1)治療第一月內(nèi)，應每周進行血常規(guī)檢查。第二月和第三月內(nèi)每月檢查兩次，以后每月檢查一次直至一年。如白細胞進一步減少，絕對計數(shù)1.3*103微升，應停藥或減少劑量，并密切觀察患者情況。
(2)約3%的患者出現(xiàn)消化道出血，而胃腸道穿孔（結腸、膽囊等）少見。使用本品會使消化道不良反應發(fā)生率增高，如消化性潰瘍、出血和穿孔等。因此，應慎用于活動性、嚴重消化系統(tǒng)疾病患者。
(3)腎移植患者應使用本品1克每日二次（總劑量每日2克），并聯(lián)合使用環(huán)孢霉素和糖皮質(zhì)激素。將本品稀釋至約6毫克/毫升，靜脈緩慢輸注超過2小時。速度約為84毫升/小時（總劑量約為1克）。
2.警告：本品禁忌靜脈快速滴注或推注。
3.特殊劑量說明：
(1)白細胞降低者（白細胞絕對計數(shù)<1.3*1013/微升），應停用本品或減少劑量。
(2)腎功能嚴重損害者：腎功能是嚴重損害者在腎移植后短期使用本品，劑量不宜超過一克，每日二次。同時應密切觀察病情變化。
(3)對移植腎功能延遲者，不必調(diào)整劑量。

處方藥

非醫(yī)保

否

24個月

國產(chǎn)

未進行該項實驗且無可靠參考文獻。

未進行該項實驗且無可靠參考文獻。

1.MMF是霉酚酸(MPA)的2-乙基酯類衍生物，MPA是高效、選擇性、非競爭性、可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑，可抑制鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑。
2.MPA對淋巴細胞具有高度選擇作用。
3.抑制淋巴細胞增殖所需的MPA濃度，對大多數(shù)淋巴細胞無抑制作用，MPA還能通過直接抑制B細胞的增殖來抑制抗體的形成。
4.治療量的MMF并不抑制多糖激活人外周血淋巴細胞產(chǎn)生白介素-I，也不抑制有絲分裂原激活的外周淋巴細胞合成白介素-Ⅱ和其受體表達，這點也不同于環(huán)孢霉素、FK-506。
5.MPA介導的體外淋巴細胞三磷酸鳥苷的耗竭可抑制甘露糖和巖藻糖轉(zhuǎn)化成糖蛋白，通過這種機制，MPA可降低淋巴細胞和單核細胞在慢性炎癥部位的聚集。
6.MMF主要通過干擾嘌呤代謝起作用，機體細胞合成嘌呤核苷酸主要包括兩個途徑，即經(jīng)典途徑及補救途徑，單磷酸次黃嘌呤脫氫酶（IMPDH）是經(jīng)典途徑的關鍵限速酶之一，它存在兩種同功異構體（Ⅰ型和Ⅱ型），當淋巴細胞刺激分化時，Ⅱ型IMPDH基因表達明顯上調(diào)，而Ⅰ型IMPDH基因的表達不變。
7.MPA是一IMPDH潛在的、選擇的、可逆的、非競爭的抑制劑，Ⅱ型IMPDH對其極為敏感（對其抑制作用為Ⅰ型的4～5倍），MPA通過抑制IMPDH使細胞內(nèi)鳥苷酸（GTP和dG-PT）耗竭，從而干擾DNA的合成，使細胞固定不能增殖。
8.研究表明，人的T和B淋巴細胞不同于其它細胞，它高度依賴經(jīng)典途徑合成鳥嘌呤核苷酸，因而MMF對淋巴細胞表現(xiàn)出較其它細胞更強的抗增殖效應。
9.MMF通過抑制IMPDH的活性，明顯降低淋巴細胞內(nèi)GTP和dGTP含量，生物學效應表現(xiàn)為腺苷酸/鳥苷酸比例失調(diào)，影響DNA的合成;在DNA合成期阻斷細胞增殖，使細胞數(shù)量減少。
10.急性毒性研究：成年小鼠口服急性毒性研究顯示，劑量達4000mg/kg無小鼠死亡發(fā)生。成年猴的無死亡劑量為1000mg/kg。根據(jù)體表面積計算這些劑量分別為推薦腎移植患者和心臟移植患者的11倍和約7倍。成年大鼠，單次口服給予本品500mg/kg出現(xiàn)動物死亡，根據(jù)體表面積計算該劑量約為心臟移植患者的3倍。
11.局部毒性研究：刺激試驗表明：按100mg/kg,6mg/ml濃度多次家兔耳緣靜脈給藥，對家兔無血激作用，亦未引起血管周圍組織明顯病變。致敏試驗表明：本試驗結果表明：6mg/ml注射用嗎替麥考酚酯靜脈給藥，對豚鼠無致敏作用。溶血試驗表明：6mg/ml注射用嗎替麥考酚酯對家兔紅細胞無明顯體外溶血及致凝集作用。
12.長期用藥安全性研究：
(1)注射用MMF的臨床研究已經(jīng)證實，MMF具有良好的耐受性和安全性。
(2)在歐洲，一項3年的雙盲、安慰劑、對照研究顯示，本品不但可以減少急性排斥的發(fā)生還可以減少后期的移植物失功。
(3)在使用引起腎毒性的移植病人，停用轉(zhuǎn)為MMF后是安全的，而且可以恢復和改善腎功能。
(4)MMF在治療頑固的排斥反應時有效，而且副作用小。
(5)MMF與硫唑嘌呤相比，最大的特點是沒有肝毒性、腎毒性和骨髓抑制作用，亦無致高血壓、糖尿病、胰腺炎及骨質(zhì)疏松等副作用。
(6)MMF與A等免疫抑制劑合用時，抑制排斥反應的同時可減少皮質(zhì)、抗淋巴細胞抗體的用藥次數(shù)，降低這些藥物引起的非免疫反應毒性。
13.致癌作用：以小鼠進行的為期104wk的一項致癌作用研究中，嗎替麥考酚酯每日用藥劑量達180mg/kg未顯示出致癌性。根據(jù)體表面積計算，最高劑量分別為推薦腎功能移植(2g/d)和心臟移植患者(3g/d)用量的0.5、0.3倍。在以大鼠進行的為期104wk的一項致癌作用研究中，嗎替麥考酚酯每日用藥劑量達15mg/kg未顯示出致癌性。根據(jù)體表面積計算，最高劑量分別為推薦腎功能移植(2g/d)和心臟移植患者(3g/d)用量的0.08、0.05倍。雖然動物給藥劑量低于人用劑量，但對動物來講這已經(jīng)是最大劑量，對評價人用可能的危險性已經(jīng)足夠。
14.致突變作用研究：以五項試驗考察了嗎替麥考酚酯的致突變作用。嗎替麥考酚酯在小鼠淋巴瘤/胸苷激酶測試和體內(nèi)小鼠微核試驗中顯示出基因毒性。在細菌恢復突變試驗，酵母有絲分裂基因轉(zhuǎn)換測試以及中國倉鼠哺乳細胞染色體畸變試驗中均未顯示基因毒性。
15.生殖毒性研究：
(1)嗎替麥考酚酯口服劑量達20mg/kg/d對雄性大鼠未顯示出生殖毒性作用，根據(jù)體表面積計算，該劑量為推薦腎功能移植和心臟移植患者用量的0.1、0.07倍。
(2)雌性動物生殖毒性研究顯示，口服4.5mg/kg/d導致子代動物畸胎（主要為頭部和眼睛），根據(jù)體表面積計算，該劑量為推薦腎功能移植和心臟移植患者用量的0.02、0.01倍。
(3)對母鼠、子鼠的生育能力和生殖參數(shù)無明顯影響，致畸胎研究顯示，大鼠6mg/kg/d、兔90mg/kg/d出現(xiàn)胎兒吸收和畸形，根據(jù)體表面積計算，該劑量分別為推薦腎功能移植和心臟移植患者用量的0.03-0.92、0.02-0.61倍。

1.吸收：本藥在靜脈注射后迅速吸收，代謝成為活性代謝產(chǎn)物MPA。靜脈用藥過程中能夠測定其濃度，而在口服給藥時血藥濃度低于測量底線而無法測出。
2.分布：MPA經(jīng)過肝腸循環(huán)，在用藥后約6—12小時血漿藥物濃度再次升高。同時服用消膽胺（4克，每日三次），MPA的曲線下面積減少40%，提示該藥物有相當大的比例參與肝腸循環(huán)。在臨床應用藥物濃度范圍內(nèi)，MPA有97%和血漿白蛋白結合。
3.代謝：MPA的代謝主要通過葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，形成無藥理活性的石炭酸葡萄酐酸MPA（MAPG）。
4.清除：
(1)以MPA形式通過尿液排泄者甚微（<1%），幾乎可以忽略，口服放射性標記的嗎替麥考酚酯，幾乎可以全部排出體外，其中93%通過尿液，6%通過糞便。
(2)約87%以MPAG的形式自尿液排除。
(3)與健康志愿者和穩(wěn)定期腎移植患者比較，腎移植后（40天內(nèi)）患者平均血漿藥物曲線下面積和最高濃僅為其50%。
(4)在腎移植術后即刻使用本品注射液1克，每日三次，在推薦速度輸注時，該藥物曲線下面積與口服相近。

密封保存。

使用方法和藥物配置：靜脈使用本品必須使用5%的葡萄糖溶液配制，兩小瓶相當于1克劑量，建議濃度為6毫克/毫升，宜采用兩步稀釋法。
1.第一步：
(1)每一小瓶中注入20毫升5%的葡萄糖溶液并搖勻。注意無菌操作。
(2)輕輕搖動小瓶使藥品溶解(若室溫低，可微熱)。
(3)溶解后溶液應為淡黃色液體，無雜質(zhì)和沉淀物。否則應棄去不用。
2.第二步：
(1)用125毫升5%的葡萄糖溶液將溶液進一步溶解，最終藥物濃度約為6毫克/毫升左右。
(2)觀察溶液是否透明、無雜質(zhì)，否則應棄去不用。本品溶液應在配制后立即或4小時內(nèi)使用。本品首次劑量應在腎移植后24小時內(nèi)使用，持續(xù)14日。推薦劑量為1克，每日二次。