注射用地西他濱

骨髓增生異常綜合征,MDS,原發(fā)性MDS,繼發(fā)性MDS,難治性貧血,慢性粒-單核細(xì)胞白血病,骨髓增生異常綜合征

本品適用于IPSS評分系統(tǒng)中中危-2和高危的初治、復(fù)治骨髓增生異常綜合征（MDS）患者，包括原發(fā)性和繼發(fā)性的MDS，按照FAB分型所有的亞型：難治性貧血，難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多，難治性貧血伴原始細(xì)胞過多，難治性貧血伴有原始細(xì)胞增多-轉(zhuǎn)變型，慢性粒-單核細(xì)胞白血病。

接受本品治療的患者出現(xiàn)的嚴(yán)重不良事件（不論是否有因果關(guān)系）包括（非前面表1所列）：
1.血液和淋巴系統(tǒng)疾病：骨髓抑制，脾腫大。
2.心臟疾病：心肌梗塞，充血性心衰，心臟呼吸驟停，心肌病，房顫，室上性心動過速。
3.胃腸道疾?。貉例l疼痛，上消化道出血。
4.全身性和給藥部位異常：胸痛，虛弱，黏膜炎癥，導(dǎo)管部位出血。
5.肝膽異常：膽囊炎。
6.傳染和感染：霉菌感染，敗血癥，上呼吸道感染，支氣管肺曲霉菌??；憩室周圍膿腫，呼吸道感染，肺部假單胞菌感染；烏型分枝桿菌復(fù)合感染；
外傷，中毒和與注射操作程序有關(guān)的并發(fā)癥：注射部位疼痛，注射部位出血。
7.神經(jīng)系統(tǒng)異常：顱內(nèi)出血。
8.精神異常：精神狀態(tài)改變。
9.腎和泌尿系統(tǒng)異常：腎衰，尿道出血。
10.呼吸道，胸部和縱隔疾病：呼吸困難，咯血，肺滲出，肺栓塞，呼吸驟停，肺部塊狀陰影。
11.變態(tài)反應(yīng)：Ⅱ期研究中已有對本品超敏反應(yīng)（過敏性反應(yīng)）的報道。

本品禁用于已知對地西他濱過敏的患者。

1.在本品治療過程中，會發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥，用藥過程中應(yīng)進(jìn)行全血和血小板計數(shù)以監(jiān)測反應(yīng)及毒性，至少應(yīng)保證在每個給藥周期前對全血和血小板計數(shù)進(jìn)行監(jiān)測。在第一個周期按推薦劑量給藥后，隨后的周期中給藥劑量應(yīng)按照“用法用量”中所述進(jìn)行調(diào)整。醫(yī)生應(yīng)當(dāng)考慮早期應(yīng)用生長因子和/或抗微生物藥，以防治感染。
2.在用藥的第一或第二個周期較常出現(xiàn)骨髓抑制和中性粒細(xì)胞減少，但并不一定意味著基礎(chǔ)疾病MDS的病情進(jìn)展。
3.尚缺乏肝腎功能不全患者使用本品的數(shù)據(jù)，因此這類人群應(yīng)慎用。雖然代謝廣泛，但細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)并不參與代謝。臨床試驗(yàn)中，本品不用于血清肌酐>2.0mg/dL，轉(zhuǎn)氨酶超過正常值2倍，或血清膽紅素>1.5mg/dL的患者。
4.提供給患者的信息：
(1)患者伴有任何潛在肝腎疾病都應(yīng)告知醫(yī)生。
(2)育齡期婦女應(yīng)建議在接受本品治療期間避免懷孕。
(3)男性患者在接受本品治療期間及治療后2個月內(nèi)也應(yīng)避免生育。
5.實(shí)驗(yàn)室檢查：用藥過程中應(yīng)進(jìn)行全血和血小板計數(shù)以監(jiān)測反應(yīng)及毒性，至少應(yīng)保證在每個給藥周期前對全血和血小板計數(shù)進(jìn)行監(jiān)測。在開始治療前應(yīng)檢測肝臟生化和血清肌酐。
6.警告：
(1)妊娠-致畸作用：妊娠用藥分級D。
(2)男性應(yīng)用：突變和對生育能力的損傷中對由于暴露于地西他應(yīng)當(dāng)建議男性患者在使用本品治療期間及用藥后2個月內(nèi)不宜生育。（見：致癌性，致濱造成的雄性生育能力影響的討論）。
(3)請置于兒童不易拿到處。

瓶裝

處方藥

非醫(yī)保

否

12個月

國產(chǎn)

1.孕婦：
(1)孕婦注射用本品有可能對胎兒有潛在危害。在小鼠中觀察研究了地西他濱的發(fā)育毒性，在妊娠第8，9，10或11天，單劑量腹腔注射0.09和3.0mg/m2，分別大約是臨床推薦劑量的2%和7%。未觀察到母體毒性，但在3mg/m2劑量組觀察到胚胎成活率下降，在兩個劑量水平都出現(xiàn)了胎兒體重下降。3mg/m2劑量可引起胎兒缺陷，包括贅生肋骨，椎骨和肋骨融合，腭裂，脊椎缺陷，后肢缺陷，前、后肢缺少等（兩個劑量水平）。
(2)在大鼠妊娠第9-12天給予單劑量腹腔注射2.4，3.6或6mg/m2（分別大約是臨床推薦劑量的5，8或13%），結(jié)果未觀察到母體毒性。在妊娠第9天注射地西他濱后任一劑量組都未觀察到活胎。在妊娠第10天給與3.6mg/m2以上劑量的地西他濱，胚胎成活率或胎兒體重明顯下降。所有劑量水平都發(fā)生椎骨和肋骨異常，6.0mg/m2劑量水平出現(xiàn)眼球突出，露腦，腭裂等畸形。在3.6mg/m2以上劑量觀察到胚胎前指缺陷發(fā)生率升高。6.0mg/m2劑量觀察到前后肢的長骨縮短和骨化作用減少。
(3)在妊娠婦女中尚未進(jìn)行充分的，有良好對照的本品臨床研究。有生育能力的婦女在本品治療期間應(yīng)當(dāng)采取避孕措施。如果在妊娠期接受本品治療或在用藥期間懷孕，應(yīng)當(dāng)告知患者藥物對胎兒的潛在危害。
2.哺乳期婦女：尚不清楚地西他濱及其代謝物是否分泌到乳汁中。由于許多藥物都能在乳汁中分泌，而且考慮到地西他濱可能對哺乳期嬰兒帶來嚴(yán)重副作用，因此應(yīng)權(quán)衡藥物對母親的重要性來決定是否停止用藥。

在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，接受本品治療的83例患者中有61例在65歲及以上年齡，有21例在75歲及以上。在這些受試者中未觀察到與年輕受試者在安全性和有效性上的不同，其它臨床使用中也未證實(shí)老年人和年輕人有不同緩解率，但是不排除在一些老年人中更敏感的可能性。

1.尚未對地西他濱和其他藥物之間的相互作用進(jìn)行研究。
2.用人肝微粒體進(jìn)行的體外研究結(jié)果提示地西他濱不太可能抑制或誘導(dǎo)CYP450酶。體外代謝研究也提示地西他濱不是肝臟CYP450酶的底物。因?yàn)榈匚魉麨I的血漿蛋白結(jié)合率可忽略不計（<1%），因此由于高蛋白結(jié)合率藥物將地西他濱從血漿蛋白上置換下來而導(dǎo)致的相互作用也不太可能。

1.沒有已知的針對本品過量的特異性解物。
2.高劑量常加重骨髓抑制包括中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。
3.出現(xiàn)過量應(yīng)采取適當(dāng)?shù)闹С种委煛?/p>

1.作用機(jī)制：
(1)地西他濱是通過磷酸化后直接摻入DNA，抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶，引起DNA低甲基化和細(xì)胞分化或凋亡來發(fā)揮抗腫瘤作用。
(2)體外試驗(yàn)顯示地西他濱抑制DNA甲基化，在產(chǎn)生該作用的濃度下不會明顯抑制DNA的合成。
(3)地西他濱誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的低甲基化，從而恢復(fù)控制細(xì)胞分化增殖基因的正常功能。
(4)在快速分裂的細(xì)胞中，摻入DNA的地西他濱可與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶共價結(jié)合從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。而非增殖期細(xì)胞則對地西他濱相對不敏感。
2.致癌性，致突變和對生育能力的損傷：
(1)尚未正式進(jìn)行地西他濱的致癌性研究。在幾項(xiàng)體內(nèi)外試驗(yàn)中觀察了地西他濱潛在的致突變作用。地西他濱增加了L5178Y小鼠淋巴瘤細(xì)胞的突變發(fā)生率，地西他濱治療小鼠的結(jié)腸DNA轉(zhuǎn)基因大腸埃希氏桿菌也發(fā)生了突變。地西他濱可引起果蠅幼蟲的染色體重排。
(2)在小鼠妊娠第10天單次腹腔注射地西他濱3mg/m2（大約為臨床每日推薦劑量的7%），觀察地西他濱對胎兒生長發(fā)育和生殖能力的影響。與對照組相比，產(chǎn)后所有時間點(diǎn)雄性和雌性小鼠的體重都明顯下降。在宮體內(nèi)就暴露于地西他濱的雌性小鼠與未經(jīng)藥物處理的雄性小鼠交配后，未觀察到一致的對生育力的影響。而未用藥處理的3月和5月齡雌性小鼠與用藥處理的雄性小鼠交配后生育力下降（分別為36%和0%的懷孕率）。
(3)雄性小鼠腹腔注射地西他濱0.15，0.3或0.45mg/m2（大約為臨床推薦劑量的0.3%到1%），每周3次，連續(xù)7周，結(jié)果地西他濱對存活率、體重、血液學(xué)指標(biāo)（血紅蛋白和白細(xì)胞計數(shù)）無影響。在≥0.3mg/m2劑量觀察到睪丸重量下降和組織學(xué)異常，以及精子數(shù)量的明顯減少，當(dāng)雌性小鼠與其交配后，其懷孕率也下降，早期卯吸收也明顯增加。

1.SuperGen公司對170例確診的成年MDS患者進(jìn)行了標(biāo)記開放性多中心隨機(jī)對照臨床研究試驗(yàn)組89例患者隨機(jī)接受地西他濱治療加支持性醫(yī)護(hù)治療，對照組81例患者隨機(jī)僅接受支持醫(yī)療。試驗(yàn)組患者每8小時接受本品治療，劑量為15mg/m2靜脈滴注3小時，連續(xù)用藥3天。每6周使用地西他濱治療1次。支持療法包括輸血或血液制品、預(yù)防性使用抗菌藥物及生長因子：治療288天后，本品治療組平均總有效率為17%，支持療法組為0(P<0.001)。本品組完全應(yīng)答率為9%，部分應(yīng)答率為8%。
2.病理學(xué)確診的MDS患者，以地西他濱至少治療2個療程，總有效率為21%。此外，本品組13%的患者血液學(xué)得到改善，支持療法組改善率僅為7%。
3.Wijermans等用地西他濱治療具有高危MDS的老年病人，每6周1個療程，每療程持續(xù)3天，劑量為15mg/m2，每療程總劑量在120～15mg/m2之間。結(jié)果在121例中，49%對治療有良好反應(yīng)，其中20%完全好轉(zhuǎn)，10%部分好轉(zhuǎn)，19%血液學(xué)指標(biāo)有改善。
4.Issa等采用地西他濱15mg/m2/天，靜脈滴注>1h，每周5天，連續(xù)兩周治療50例（其中，AMI/MDS44例，CML5例，ALL1例），有效率為65%。而Kantarjian等認(rèn)為地西他濱最佳劑量為20mg/m2/天，靜脈滴注>1h連續(xù)5天，且定期重復(fù)治療，更好。
5.由于MDS的表現(xiàn)異質(zhì)性，對IPSS系統(tǒng)中度-2和高危病人至少應(yīng)接受4個療程，部分可達(dá)6個療程或更多，為了最大限度地增加低甲基化藥物的，應(yīng)盡可能長期治療。
6.目前，暫時無注射地西他濱15mg/m2的藥物代謝動力學(xué)有效數(shù)據(jù)。
7.實(shí)體瘤患者注射地西他濱20～30mg/m2/天，治療72小時后，其藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)呈二相性分布特征，總體清除率為（124±19）L/m2/時,終相消除半衰期為（0.51±0.31）小時。
8.地西他濱的血漿蛋白結(jié)合率可忽略不計(<1%)。
9.人體中的地西他濱準(zhǔn)確代謝和消除途徑機(jī)理尚未研究明確。在肝、粒細(xì)胞、腸的上皮組織中，地西他濱通過胞二磷膽堿的脫氨作用而消除，但這僅僅是一種可能的途徑。

密封，置陰涼處。

1.首次給藥周期：本品推薦劑量為15mg/m2，連續(xù)靜脈輸注3小時以上，每8小時一次，連續(xù)3天。患者可預(yù)先使用常規(guī)止吐藥。
2.后續(xù)給藥周期：
(1)每6周重復(fù)一個周期。推薦至少重復(fù)4個周期。然而，獲得完全緩解或部分緩解的患者可以治療4個周期以上。如果患者能繼續(xù)獲益可以持續(xù)用藥。
(2)依據(jù)血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查值進(jìn)行的劑量調(diào)整或延遲給藥：如果經(jīng)過前一個周期的本品治療，血液學(xué)恢復(fù)（ANC≥1OOO/μL，血小板≥50OOO/μL）需要超過6周，則下一周期的治療應(yīng)延遲，且劑量應(yīng)按以下原則進(jìn)行暫時性的調(diào)整：
①恢復(fù)時間超過6周，但少于8周-本品給藥應(yīng)延遲2周，且重新開始治療劑量減少到11mg/m2，每8小時一次，（33mg/m2/天，99mg/m2/周期）；
②恢復(fù)時間超過8周，但少于10周-患者應(yīng)進(jìn)行疾病進(jìn)展的評估（通過骨髓穿刺評估），如未出現(xiàn)進(jìn)展，本品給藥應(yīng)延遲2周以上，重新開始時劑量應(yīng)減少到11mg/m2，每8小時一次（33mg/m2/天，99mg/m2/期），然后在接下來的周期中，根據(jù)臨床情況維持或增加劑量。
③如果出現(xiàn)以下任一非血液學(xué)毒性，暫停本品治療直至毒性恢復(fù)：血清肌酐≥2mg/dL；SGPT，總膽紅素≥2倍ULN；活動性或未控制的感染。
3.老年患者用藥：老年患者劑量通常和成年人相同，出現(xiàn)毒性按照一般人群的原則進(jìn)行劑量調(diào)整。