右佐匹克隆片

失眠,失眠,失眠,失眠,失眠,失眠

本品用于治療失眠。

主要不良反應(yīng)為口苦和頭暈，其他如瞌睡，乏力，惡心和嘔吐等輕度消化系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)一般持續(xù)時(shí)間短，癥狀輕微，不會(huì)影響受試者的生活和功能，可自行緩解，停藥后癥狀即可消失。

對(duì)本品及其成分過敏者，失代償?shù)暮粑δ懿蝗颊?，重癥肌無力、重癥睡眠呼吸暫停綜合癥患者。

服藥時(shí)間:右佐匹克隆應(yīng)在臨睡前服用。服用鎮(zhèn)靜/物有可能產(chǎn)生短期記憶損傷、幻覺、協(xié)調(diào)障礙、眩暈和頭暈眼花。老年和/或虛弱患者使用老年患者和/或虛弱患者使用鎮(zhèn)靜/物應(yīng)考慮到重復(fù)使用或?qū)λ幬锩舾幸鸬倪\(yùn)動(dòng)損傷和/或認(rèn)知能力損傷。對(duì)于此類患者推薦起始劑量為1mg。

鋁塑泡罩裝，3mg*6片/盒。

處方藥

醫(yī)保乙類

否

24個(gè)月

國(guó)產(chǎn)

本品由于具有適當(dāng)?shù)挠H脂性，容易進(jìn)入大腦，右佐匹克隆及其代謝產(chǎn)物可部分通過胎盤屏障，同時(shí)本品在乳汁中濃度可能較高，因此妊娠婦女及哺乳期婦女慎用此藥。

有關(guān)18歲以下兒童用藥的安全性﹑有效性尚未確立，不推薦服用此藥。

用藥時(shí)，可先從小劑量開始逐漸增量，以便得到適合于患者的劑量，參見【用法用量】項(xiàng)。

1.具CNS活物乙醇:右佐匹克隆與0.70g/kg乙醇合用可對(duì)神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能產(chǎn)生相加作用影響，可持續(xù)4小時(shí)。帕羅西汀:每天合用3mg右佐匹克隆及2mg帕羅西汀，共7天，無藥代動(dòng)力學(xué)及藥效間的相互作用。勞拉:合用3mg右佐匹克隆及2mg勞拉無臨床相關(guān)性的藥效及藥代動(dòng)力學(xué)的影響。奧氮平:合用3mg右佐匹克隆及10mg奧氮平使DSST評(píng)分降低。相互作用為藥效的改變而非藥代動(dòng)力學(xué)的改變。2.抑制CYP3A4的藥物（酮康唑）CYP3A4是右佐匹克隆消除的主要代謝通道。與400mg酮康唑（一種CYP3A4的強(qiáng)抑制劑）合用5天可使右佐匹克隆AUC增加2.2倍。Cmax和t1/2分別增加1.4倍和1.3倍。其他CYP3A4的強(qiáng)抑制劑可能產(chǎn)生相似的作用（例如:伊曲康唑、克拉霉素、奈法唑酮、竹桃霉素、利托那韋、奈非那韋）。3.誘導(dǎo)CYP3A4的藥物（利福平）與CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑利福平合用可使消旋佐匹克隆暴露率降低80%。右佐匹克隆可能產(chǎn)生相似的作用。4.血漿蛋白結(jié)合力強(qiáng)的藥物右佐匹克隆血漿蛋白結(jié)合率不是很強(qiáng)（52%-59%）。因此，右佐匹克隆的分布不應(yīng)對(duì)蛋白結(jié)合敏感。患者服用3mg右佐匹克隆及蛋白結(jié)合力強(qiáng)的藥物不應(yīng)該改變兩種藥物的游離濃度。5.治療指數(shù)窄的藥物地高辛:服用地高辛第一天0.5mg一天兩次，隨后6天每天0.25mg不影響單劑量3mg右佐匹克隆的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。華法林:服用3mg右佐匹克隆5天不影響（R）與（S）華法林的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。口服25mg華法林，不影響右佐匹克隆的藥效學(xué)參數(shù)。

大劑量使用右佐匹克隆上市前臨床試驗(yàn)是有限的。右佐匹克隆的臨床試驗(yàn)中報(bào)道了一例使用36mg超劑量右佐匹克隆的患者完全康復(fù)。使用消旋佐匹克隆超劑量340mg的患者也完全康復(fù)（相當(dāng)于右佐匹克隆最大推薦劑量的56倍）。
癥狀和體征
臨床前藥效作用的放大可被認(rèn)為是服用中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑過量的癥狀和體征。意識(shí)損傷的程度從嘻睡到昏迷不醒等。消旋佐匹克隆在歐洲上市后，曾有超劑量致死的報(bào)道，但這類事件多與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑合用。
超劑量后推薦的治療方法
盡快洗胃、對(duì)癥及支持治療。必要時(shí)靜脈補(bǔ)液，氟馬西尼可能有用。在所有超劑量使用藥物的病例中，應(yīng)對(duì)病人的呼吸、脈搏、血壓進(jìn)行監(jiān)涮，同時(shí)采用一些全身性支持療法，對(duì)低血壓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制的病例應(yīng)該進(jìn)行監(jiān)測(cè)和采取相應(yīng)的治療措施。透析法的價(jià)值未知。

藥理作用:
右佐匹克隆是一種非苯二氮卓類，右佐匹克隆催眠作用的確切機(jī)制尚不清楚，但認(rèn)為是作用于與苯二氨卓受體偶聯(lián)的GABA受體復(fù)合物引起的。
毒理研究:
遺傳毒性
右佐匹克隆小鼠淋巴瘤細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果陽性、CHO細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果不明確，Ames試驗(yàn)、UDS試驗(yàn)，小鼠搬核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。右佐匹克隆代謝產(chǎn)物(S)-N-脫甲基-佐匹克隆CHO細(xì)胞、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果為陽性，Ames試驗(yàn)、32P-末端標(biāo)記DNA加合試驗(yàn)、小鼠在體骨髓細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
在生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，雄性與雌性大鼠經(jīng)口給予右佐匹克隆分別達(dá)45、180mg/Kg/天，兩種性別動(dòng)物的生育力均降低，雌雄動(dòng)物在高劑量給藥時(shí)，雌性動(dòng)物未發(fā)生妊娠，未見影響劑量均為5mg/Kg/天（按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量的16倍）。其他影響包括著床前丟失增加（無影響劑量為25mg/Kg）、動(dòng)情周期異常(無影響劑量為25mg/Kg)，以及精子數(shù)量與活動(dòng)度降低、形態(tài)異常精于數(shù)增加（無影響劑量為5mg/Kg）。
在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠與家兔在器官形成期經(jīng)口給藥，在所測(cè)試的最高劑量下未見致畸毒性（分別為250與16mg/Kg/天，按mg/m2推算分別相當(dāng)于人最大推薦劑量的800與100倍）。在大鼠中，在出現(xiàn)母體毒性的劑量125、150mg/Kg/天時(shí)，可見胎仔重量輕微降低，發(fā)育遲緩，但劑量為62.5mg/Kg/天（按mg/m2推算相當(dāng)于人最大推薦劑量的200倍）時(shí)未見改變。
在圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，大鼠在妊娠與哺乳期經(jīng)口給予右佐匹克隆達(dá)180mg/Kg/天?？梢姼鲃┝拷M著床后丟失增加，幼仔體重與存活率降低，幼仔驚嚇反應(yīng)增強(qiáng)。最低劑量為60mg/Kg/天，按mg/m2推算分別相當(dāng)于人最大推薦劑量的200倍。試驗(yàn)中未見明顯的母體毒性，對(duì)于代其他行為指標(biāo)或生殖功能來見影響。
致癌性
SD大鼠經(jīng)口給予右佐匹克隆的致癌性試驗(yàn)中束見腫瘤發(fā)生率增加，量高劑量為16mg/Kg/天，血漿水平(AUC)估測(cè)為人量大推薦劑量下血漿水平的80倍（雌性動(dòng)物）和20倍（雄性動(dòng)物）。但在SD大鼠摻食法給予消旋佐匹克隆的致癌性試驗(yàn)中，在劑量為100mg/Kg/天時(shí)，右佐匹克隆血漿水平高于上述右佐匹克隆致癌性試驗(yàn)中所達(dá)到的血漿水平，可見雌性動(dòng)物乳腺癌、雄性動(dòng)物甲狀腺泡膜細(xì)胞腺瘤與癌發(fā)生率增加，此時(shí)，右佐匹克隆的血漿水平估測(cè)為人最大推薦劑量下水平的150倍（雌性動(dòng)物）和70倍（雌性動(dòng)物）。乳腺癌的發(fā)生機(jī)理尚不清楚。甲狀腺腫瘤的發(fā)生率增加，認(rèn)為是循環(huán)中甲狀腺激素代謝增加縫發(fā)TSH水平升高所致，該機(jī)制認(rèn)為與人類無相關(guān)性。
在B6C3F1小鼠致癌性試驗(yàn)中，摻食法給予消旋佐匹克隆，在最高劑量100mg/Kg/天時(shí)，可見雌性動(dòng)物肺臟腫瘤發(fā)生率增加，雄性動(dòng)物皮膚纖維瘤與內(nèi)瘤發(fā)生率增加。上述劑量下右佐匹克隆的血漿水平為人最高推薦劑量下水平的8倍（雌性動(dòng)物）和20倍（雄性動(dòng)物）。皮膚腫瘤的發(fā)生是由于動(dòng)物攻擊行為所致，與人類無相關(guān)性，在一項(xiàng)CD-1小鼠的致癌性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予右佐匹克隆達(dá)100mg/Kg/天，未見肺臟與皮膚腫癌發(fā)生率增加。該試驗(yàn)中最高劑量下血漿水平估測(cè)為人最大推薦劑量下水平的90倍．即達(dá)到了上述消旋體試驗(yàn)中暴露量的12倍。在P53轉(zhuǎn)基因小鼠試驗(yàn)中，在經(jīng)口給藥劑量達(dá)到300mg/Kg/天時(shí)，未見腫瘤發(fā)生率增加。

對(duì)健康志愿者（成人及老人）及肝腎疾病者進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究，健康受試者中，單劑量最高劑量達(dá)到7.5mg，并且進(jìn)行了7天連續(xù)給藥試驗(yàn)，劑量分別為1，3和6mg，本品可被快速吸收，大約1小時(shí)達(dá)峰(tmax)，終相半衰期大約為6小時(shí)，健康成人連續(xù)服用本品不蓄積，在1-6mg；分布與和量呈線性關(guān)系。
吸收與分布
口服后本品快速吸收，口服后大約1小時(shí)達(dá)到血漿濃度峰值。血漿蛋白結(jié)合率低，為52%-59%。紅細(xì)胞非選擇性吸收。
代謝
口服后，本品主要通過氧化與去甲基化代謝，主要血漿代謝物為N-氧化右佐匹克隆與N-去甲基右佐匹克隆。N-去甲基右佐匹克隆與GABA受體結(jié)合率遠(yuǎn)低于右佐匹克隆，N-氧化右佐匹克隆與GABA受體結(jié)合不緊密。體外實(shí)驗(yàn)顯示右佐匹克隆代謝與CYP3A4與CYP2E1相關(guān)。右佐匹克隆對(duì)低溫儲(chǔ)藏肝細(xì)胞不顯示任何對(duì)CYP4501A2，2A6，2C9，2C19，2D6，2E1，3A4的抑制作用。
消除
口服吸收后，右佐匹克隆消除半衰期大約為6小時(shí)，口服消旋佐匹克隆，劑量的75%以代謝物的形式在尿液中排出。右佐匹克隆的消除與佐匹克隆相似，小于10%口服劑量的右佐匹克隆以原形藥物從尿液中消除。
食物
健康成人，服用高膳食物后口服3mg右佐匹克隆，AUC未發(fā)生變化，平均Cmax降低21%，Tmax延遲1小時(shí)。半衰期未發(fā)生變化，大約為6小時(shí)。若在高脂/過多食物后立即服用右佐匹克隆，右佐匹克隆對(duì)睡眠潛伏期的作用可能降低。
特殊人群用藥
年齡
與成年人相比，65歲以上的患者AUC增加41%，半衰期大約為9小時(shí)，Cmax未發(fā)生明顯變化。
性別
男性與女性的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相似。
種族
對(duì)I期臨床所有受試者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，所有人種藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果相似。
肝損傷
162健康志愿者及8名患有輕度、中度、重度肝病患者進(jìn)行了服用2mg右佐匹克隆的藥代動(dòng)力學(xué)研究。嚴(yán)重肝損傷患者與健康志愿者相比，暴露量增加了2倍，Cmax與tmax束發(fā)生化。嚴(yán)重肝損傷患者服用的最高劑量應(yīng)為2mg。輕度至中度肝損傷患者沒必要進(jìn)行劑量調(diào)整。肝損傷患者服用右佐匹克隆應(yīng)注意（見【用法用量】項(xiàng)）。
腎損傷
24名輕度、中度或重度腎損傷患者進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究。與健康對(duì)照者相比，AUC與Cmax相似。由于口服右佐匹克隆僅有小于10%通過尿液代謝，因此腎損傷患者沒必要進(jìn)行劑量調(diào)整。

密封，干燥處保存。

YBH00742007

本品應(yīng)個(gè)體化給藥，1.成年人推薦起始劑量為入睡前2mg，由于3mg可以更有效的延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，可根據(jù)臨床需要起始劑量為或增加到3mg。2.主訴入睡困難的老年患者推薦起始劑量為睡前1mg，必要時(shí)可增加到2mg。3.睡眠維持障礙的老年患者推薦劑量為入睡前2mg（見注意事項(xiàng)）。如高脂肪飲食后立刻服用右佐匹克隆有可能會(huì)引起藥物吸收緩慢，導(dǎo)致右佐匹克隆對(duì)睡眠潛伏期的作用降低。4.特殊人群：嚴(yán)重肝損患者應(yīng)慎重使用本品，初始劑量為1mg。5.合用CYP抑制劑：與CYP3A4強(qiáng)抑制劑合用，本品初始劑量不應(yīng)大于1mg，必要時(shí)可增加至2mg。

本品為白色薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色或類白色。