鹽酸帕洛諾司瓊注射液

預(yù)防高度或中度致吐化療引起的急性惡心嘔吐,預(yù)防高度或中度致吐化療引起的急性惡心嘔吐

1、預(yù)防高度致吐化療引起的急性惡心、嘔吐；

2、預(yù)防中度致吐化療引起的惡心、嘔吐。

據(jù)國外臨床研究報(bào)道：1374名成年患者參加了帕洛諾司瓊預(yù)防由中度或高度致吐化療引起的惡心、嘔吐的臨床研究。結(jié)果表明，帕洛諾司瓊引起不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度與昂丹司瓊或多拉司瓊相似。發(fā)生率≥2%的臨床不良反應(yīng)列表如下：在其它臨床研究中，單劑量用帕洛諾司瓊0.75mg時(shí)(推薦劑量的三倍)，兩名患者產(chǎn)生嚴(yán)重的便秘：一例為在抑制術(shù)后惡心、嘔吐研究中，患者口服10μg/kg帕洛諾司瓊；另一例為一名健康志愿者在藥代動力學(xué)研究中，靜脈注射0.75mg帕洛諾司瓊。臨床研究過程中，化療的成年患者給予帕洛諾司瓊治療時(shí)出現(xiàn)一些發(fā)生率較低的不良反應(yīng)，被認(rèn)為是與治療相關(guān)的或因果關(guān)系不明的，這些不良反應(yīng)包括：心血管系統(tǒng)：發(fā)生率1%：間歇性的心動過速、心動過緩、低血壓；發(fā)生率＜1%：高血壓、心肌缺血、期外收縮、竇性心動過速、竇性心律失常、室上性期外收縮、QT間期延長。多數(shù)病例與帕洛諾司瓊的關(guān)系不明確。皮膚：發(fā)生率＜1%：過敏性皮炎、皮疹。聽力和視力：發(fā)生率＜1%：運(yùn)動病、耳鳴、眼刺激和弱視。胃腸系統(tǒng)：發(fā)生率1%：腹瀉；發(fā)生率＜1%：消化不良、腹痛、口干、呃逆和（胃腸）脹氣。全身：發(fā)生率1%：體弱；發(fā)生率＜1%：疲勞、發(fā)熱、潮熱和流感樣癥狀。肝臟：發(fā)生率＜1%：一過性、無癥狀的AST和／或ALT、膽紅素升高。主要發(fā)生于高催吐化療的患者。代謝：發(fā)生率1%：高鉀血癥；發(fā)生率＜1%：電解質(zhì)紊亂、高血糖、代謝性酸中毒、尿糖、食欲減退和厭食。骨骼肌肉系統(tǒng)：發(fā)生率＜1%：關(guān)節(jié)痛。神經(jīng)系統(tǒng)：發(fā)生率1%：頭暈；發(fā)生率＜1%：困倦，失眠，情緒亢進(jìn)，感覺異常。精神系統(tǒng)：發(fā)生率1%：焦慮；發(fā)生率＜1%：欣快感。泌尿系統(tǒng)：發(fā)生率＜1%：尿潴留。血管系統(tǒng)：發(fā)生率＜1%：靜脈變色、靜脈擴(kuò)張。國內(nèi)臨床研究：112例接受以順鉑（每個(gè)周期60～75mg/m2）或阿霉素（每個(gè)周期30～40mg/m2）為主的化療方案的成年患者參加了本品預(yù)防化療所致惡心、嘔吐的一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明，帕洛諾司瓊組的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度與對照組昂丹司瓊組的相似。結(jié)果見表2。表2預(yù)防化療所致惡心和嘔吐研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率

禁用于已知對該藥物或藥物中任何組份過敏的患者。

過敏反應(yīng)可能發(fā)生于對其它選擇性5-HT3受體拮抗劑過敏者。國外文獻(xiàn)報(bào)道，在192名心臟功能缺陷患者的Ⅲ期臨床研究中已證明帕洛諾司瓊是安全的，但是對于患有或可能發(fā)展為心臟傳導(dǎo)間期延長的病人，尤其是QTC延長的病人應(yīng)謹(jǐn)慎使用帕洛諾司瓊。這些患者包括：低鉀血癥或低鎂血癥患者，服用利尿藥而導(dǎo)致電解質(zhì)異常者，先天性QT綜合癥患者，服用抗心律失?；蚱渌幬飳?dǎo)致QT間期延長的患者，和給予累積高劑量蒽環(huán)類藥物治療者。在3項(xiàng)關(guān)鍵性研究中，獲得了患者基線和接受鹽酸帕洛諾司瓊注射液或?qū)φ账幒?4小時(shí)的心電圖（ECGS），在部分患者中獲得用藥后15分鐘的心電圖。出現(xiàn)QT和QTC間期改變(絕對值＞500msec或自基線的變化＞60msec)患者的百分比（＜1%）與對照藥物組（昂丹司瓊或多拉司瓊）的結(jié)果相似。鹽酸帕洛諾司瓊注射液不能跟其他藥物混合，故使用帕洛諾司瓊注射液前、后均需應(yīng)用生理鹽水沖洗輸注管路。

安瓿裝，5ml/支，①1支/盒，②5支/盒。

處方藥

非醫(yī)保

否

18個(gè)月。

國產(chǎn)

尚未在妊娠期婦女中進(jìn)行充分的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，也沒有妊娠期或分娩期婦女使用過帕洛諾司瓊，因此對其對母親及胎兒的影響并不清楚，故懷孕期間應(yīng)慎用本品。

帕洛諾司瓊是否通過乳汁分泌尚不明確。鑒于多數(shù)藥物均經(jīng)人體乳汁排泄，對乳兒有潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，且在大鼠致癌作用研究發(fā)現(xiàn)有潛在致癌作用。因此，應(yīng)充分考慮使用藥物的必要性之后，來決定是否停止哺乳或停止用藥。

18歲以下的患者使用本品的安全性和有效性尚未經(jīng)研究確定。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：帕洛諾司瓊在1374名成年腫瘤患者的臨床研究中，其中，316（23%）例≥65歲，71例(5%)≥75歲。除某些老年個(gè)體較為敏感外，帕洛諾司瓊用于老年患者與年輕患者在安全性和有效性方面無差別。因此，老年患者用帕洛諾司瓊無需調(diào)整劑量和特殊監(jiān)護(hù)。

體內(nèi)帕洛諾司瓊通過腎排泄和多種CYP酶參與的代謝兩種途徑進(jìn)行消除。體外進(jìn)一步研究表明，帕洛諾司瓊既不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4/5(CYP2C19未研究)的抑制劑，也不誘導(dǎo)CYP1A2、CYP2D6或CYP3A4/5的活性。因此，與帕洛諾司瓊產(chǎn)生明顯的臨床藥物相互作用的可能性很低。健康志愿者單劑量靜脈給予0.75mg帕洛諾司瓊，穩(wěn)定期口服滅吐靈（每天四次，每次10mg）的研究中未發(fā)現(xiàn)明顯的藥代動力學(xué)影響。臨床研究表明，帕洛諾司瓊能安全地與皮質(zhì)類、鎮(zhèn)痛藥、止吐藥、解痙藥和抗膽堿能藥物一起使用。鼠腫瘤模型研究表明，帕洛諾司瓊不會抑制所研究的五種化療藥物（順鉑、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、阿霉素和絲裂霉素C）的抗腫瘤活性。

尚無已知的帕洛諾司瓊的解毒劑。因此該藥物過量時(shí)應(yīng)該用支持療法。在帕洛諾司瓊劑量探索研究中，50名成年腫瘤患者給予90μg/kg的劑量（相當(dāng)于6mg的固定劑量），接近推薦劑量0.25mg的25倍。該劑量組產(chǎn)生的不良反應(yīng)事件與其它劑量組相似，未見劑量依賴性。盡管未進(jìn)行過透析治療的研究，但是由于帕洛諾司瓊具有較大的分布容積，故透析不可能作為有效的治療藥物過量的手段。大鼠和小鼠單劑量靜脈給予帕洛諾司瓊的致死劑量為30mg/kg（按體表面積換算，大鼠和小鼠的劑量分別相當(dāng)于人體推薦劑量的947倍和474倍），主要中毒癥狀為驚厥、喘息、膚色蒼白、發(fā)紺、虛脫。

帕洛諾司瓊為親和力較強(qiáng)的5-HT3受體選擇性拮抗劑，對其它受體無親和力或親和力較低。5-HT3受于延髓最后區(qū)的催吐化療感受區(qū)中央和外周迷走神經(jīng)末梢?；熕幬锿ㄟ^刺激小腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT，5-HT再激活迷走傳入神經(jīng)的5-HT3受體，產(chǎn)生嘔吐反射。

1、國內(nèi)研究在12例男性健康受試者中靜脈滴注不同劑量帕洛諾司瓊（0.25、0.75和1.5mg），其Cmax、AUC與給藥劑量呈線性關(guān)系；靜脈滴注0.25mg帕洛諾司瓊后Cmax為1.067±0.353ng/ml，AUC為44.323±19.372ng.h/ml，Vd為4.494±1.433L，t1/2為43.025±12.554h，CL為6.58±2.35L/h。2、國外研究文獻(xiàn)健康志愿者和腫瘤患者分別靜脈給予帕洛諾司瓊后，隨著藥物在體內(nèi)緩慢消除，血藥濃度開始下降。無論是健康志愿者還是腫瘤患者，平均最大血藥濃度（Cmax）和藥時(shí)曲線下面積（AUC0→∞），在0.3-90μg/kg的劑量范圍內(nèi)均呈劑量相關(guān)性。六名腫瘤患者單劑量靜脈給予帕洛諾司瓊3μg/kg(或0.21mg/70kg)，其最大血藥濃度為5.6±5.5ng/ml，平均AUC為35.8±20.9ng·h/ml。分布帕洛諾司瓊的表觀分布容積約為8.3±2.5L/kg，血漿蛋白結(jié)合率約為62%。代謝帕洛諾司瓊通過多種途徑消除，約50%被代謝成兩種主要代謝物：N-氧化-帕洛諾司瓊和6-S-羥基帕洛諾司瓊，這兩種代謝產(chǎn)物各自拮抗5-HT3受體的活性不到帕洛諾司瓊的1%。體外代謝研究表明：以CYP2D6為主要代謝酶，其次CYP3A和CYP1A2也參與了帕洛諾司瓊的代謝。但是，CYP2D6的快代謝者和慢代謝者的臨床藥代動力學(xué)參數(shù)無明顯差異。排泄單劑量靜脈給予10μg/kg14C標(biāo)記的帕洛諾司瓊，144小時(shí)內(nèi)，出現(xiàn)在尿液中的放射標(biāo)記物約占給藥劑量的80%，其中帕洛諾司瓊約為給藥劑量的40%。健康志愿者全身清除率為160±35ml/h/kg，腎清除率為66.5±18.2ml/h/kg，平均終末消除半衰期為40小時(shí)。老年患者群體藥代動力學(xué)分析及臨床安全性和有效性資料顯示，老年患者(≥65歲)與年輕患者（18-64歲）的之間無差異。因此，老年患者無需調(diào)整劑量。不同種族對24名日本健康志愿者進(jìn)行了藥代動力學(xué)研究，靜脈給予3-90μg/kg劑量范圍的帕洛諾司瓊，其全身清除率比白種人高25％，但不需要調(diào)整劑量。黑種人帕洛諾司瓊藥代動力學(xué)研究尚不充分。腎損傷患者輕至中度的腎損傷不會顯著影響帕洛諾司瓊的藥代動力學(xué)參數(shù)，重度腎損傷患者較健康志愿者的系統(tǒng)暴露量增高約28％。因此，不同程度的腎損傷患者均無需調(diào)整劑量。肝損傷患者與健康志愿者相比，肝臟損傷對帕洛諾司瓊?cè)砬宄薀o顯著影響，因此，不同程度的肝損傷患者均無需調(diào)整劑量。

室溫（10-30℃）密閉保存，避光、防凍。

國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)。YBH12752008

推薦劑量為，化療前約30分鐘，單劑量靜脈注射帕洛諾司瓊0.25mg，注射時(shí)間為30秒以上。目前尚無證據(jù)表明，增加劑量或多次重復(fù)給藥的有效性優(yōu)于推薦用法。

本品為無色的澄明液體。