孟魯司特鈉片

白三平

夜間哮喘,小兒急性喉氣管支氣管炎,妊娠合并哮喘,過敏性鼻炎,支氣管哮喘

本品適用于15歲及15歲以上成人哮喘的預防和長期治療，包括預防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿斯匹林敏感的哮喘患者以及預防運動誘發(fā)的支氣管收縮。本品適用于減輕性過敏性鼻炎引起的癥狀（15歲至15歲以上成人的季節(jié)性過敏性鼻炎和常年性過敏性鼻炎）。

本品一般耐受性良好，不良反應輕微，通常不需要終止治療。本品總的不良反應發(fā)生率與安慰劑相似。
1.15歲及15歲以上哮喘患者已在大約2600名15歲及15歲以上的成年哮喘患者中進行了臨床研究，評價了本品的安全性。在兩項設計相似，安慰劑對照的12周臨床試驗中，本品治療組中與藥物相關的發(fā)生率≥1％且高于安慰劑組的不良事件是腹痛和頭疼。但這些不良事件的發(fā)生率在兩組間無顯著差異。在臨床研究中，累積已有544名患者使用本品治療至少6個月，253名患者治療1年，21名患者治療2年。隨著使用本品治療時間的延長，不良事件發(fā)生的情況無改變。
2.15歲及15歲以上季節(jié)性過敏性鼻炎患者已在大約2199名15歲及15歲以上成年季節(jié)性過敏性鼻炎患者中進行了臨床研究，評價本品的安全性情況。每天早晨或夜間服用本品一次耐受性良好，不良反應發(fā)生率與服用安慰劑類似。在安慰劑對照的臨床研究中，本品治療組中與藥物相關的發(fā)生率≥1％，且高于安慰劑組的不良事件。在為期4周的安慰劑對照臨床試驗中，安全性情況與2周臨床試驗一致。在所有的臨床研究中，嗜睡的發(fā)生率與安慰劑組相似。
3.15歲及15歲以上常年性過敏性鼻炎患者已在3235名15歲及15歲以上常年性過敏性鼻炎患者中進行了兩項為期六周的安慰劑對照臨床研究，評價了本品的安全情況。每天服用本品一次耐受性良好，不良反應發(fā)生率與服用安慰劑組類似，且與季節(jié)性過敏性鼻炎的臨床研究結果一致。在這兩項臨床研究中，治療組的不良反應發(fā)生率低于1%，且未發(fā)現(xiàn)有與藥物相關，發(fā)生率高于安慰劑組的不良事件。嗜睡的發(fā)生率與安慰劑組相似。本品上市使用后有以下不良反應報告：感染和傳染：上呼吸道感染。血壓和淋巴系統(tǒng)紊亂：出血傾向增加。免疫系統(tǒng)紊亂：包括過敏反應的超敏反應，罕見的肝臟嗜酸性粒細胞浸潤。精神系統(tǒng)紊亂：包括攻擊或敵對性的興奮，焦慮，抑郁，夜夢異常，幻覺，失眠，易激惹，煩躁不安，夢游，自殺的想法和行為（自殺），震顫。神經系統(tǒng)紊亂：眩暈，嗜睡，感覺異常/觸覺減退及罕見的癲癇發(fā)作。心臟紊亂：心悸。呼吸，胸腔和縱膈系統(tǒng)紊亂：鼻衄。胃腸道紊亂：腹瀉，消化不良，惡心，嘔吐。肝膽紊亂：ALT和AST升高，非常罕見的肝炎（包括膽汁淤積性，肝細胞和混合型肝損害）。皮膚和皮下組織紊亂：血管性水腫，挫傷，結節(jié)性紅斑，瘙癢，皮疹，蕁麻疹。肌肉骨骼和結締組織紊亂：關節(jié)痛，包括肌肉痙攣的肌痛。其他紊亂和給藥部位情況：水腫，發(fā)熱。

對本品中的任何成份過敏者禁用。

口服本品治療急性哮喘發(fā)作的尚未確定。因此，不應用于治療急性哮喘發(fā)作。雖然在醫(yī)師的指導下可逐漸減少合并使用的吸入糖皮質激素劑量，但不應用本品突然替代吸入或口服糖皮質激素。接受包括白三烯受體拮抗劑在內的抗哮喘藥物治療的患者，在減少全身皮質劑量時，極少病例發(fā)生以下一項或多項情況：嗜酸性粒細胞增多癥，血管性皮疹，肺部癥狀惡化，心臟并發(fā)癥和/或神經病變(有時診斷為Churg-Strauss綜合征——一種系統(tǒng)性嗜酸細胞性血管炎)。雖然尚未確定這些情況與白三烯受體拮抗劑的因果關系，但在接受本品治療的患者減少全身糖皮質激素劑量時，建議應加以注意并作適當?shù)呐R床監(jiān)護。

10mg*10片

處方藥

醫(yī)保乙類

否

24個月。

國產

無妊娠婦女研究資料，除非明確需要服藥，孕婦應避免服用本品。全球上市后經驗顯示，妊娠期間使用本品后有罕見的新生兒先天性肢體缺陷的報道。這些婦女中絕大部分在懷孕期間還使用了其他哮喘治療藥物。本品的使用與這些事件的因果關系尚未建立。尚不明確本品是否能從乳汁分泌。由于許多藥物均可從乳汁分泌，哺乳期婦女應慎用本品。

已在6個月至14歲兒童進行了安全性和有效性研究。2歲至14歲兒童患者用藥可參見孟魯司特鈉咀嚼片的[用法用量]。6個月以下兒童患者的安全性和有效性尚未研究。研究表明本品不會影響兒童的生長速度。

臨床研究中，本品的有效性和安全性無年齡差異。

本品可與其它一些常規(guī)用于哮喘預防和長期治療及治療過敏性鼻炎的藥物合用。在藥物相互作用研究中，推薦劑量的本品不對下列藥物產生有臨床意義的藥代動力學影響：茶堿﹑潑尼松﹑潑尼松龍﹑口服避孕藥（乙炔雌二醇/炔諾酮35/1）﹑特非那定﹑地高辛和華法林。在合并使用苯巴比妥的患者中，孟魯司特的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)減少大約40%。但是不推薦調整本品的使用劑量。體外試驗表明孟魯司特是CYP28的抑制劑。然而，一項關于孟魯司特和羅格列酮（一種主要通過CYP28代謝的典型探測底物）藥物相互作用的臨床研究數(shù)據(jù)表明，孟魯司特鈉在體內對CYP28沒有抑制作用。因此認為孟魯司特鈉不會對通過這種酶代謝的藥物(如：紫杉醇﹑羅格列酮﹑瑞格列奈)產生影響。

尚無關于臨床治療中本品過量的專門資料。在治療慢性哮喘的研究中，成年患者使用的劑量高達每日200mg，連續(xù)用藥22周及短期研究中使用的劑量高達每日900mg，連續(xù)用藥約1周，均未出現(xiàn)有臨床意義的不良事件。已有上市后急物過量的報道和使用本品的臨床研究。其中包括成人和兒童使用高達1000mg劑量的報道。臨床和實驗室發(fā)現(xiàn)均一致顯示了其在成人和兒童患者的安全性。在大部分藥物過量的報告中，沒有不良事件。最常發(fā)生的不良事件與安全性特征一致，包括腹痛、嗜睡、口渴、頭痛、嘔吐和精神運動過度。尚不清楚本品是否能經腹膜或血液透析清除。

藥理作用:半胱氨酰白三烯（LTC4、LTD4、LTE4）是強效的炎癥介質，由包括肥大細胞和嗜酸性粒細胞在內的多種細胞釋放。這些重要的哮喘前介質與半胱氨酰白三烯(CysLT)受體結合。I型半胱氨酰白三烯(C...
半胱氨酰白三烯（LTC4、LTD4、LTE4）是強效的炎癥介質，由包括肥大細胞和嗜酸性粒細胞在內的多種細胞釋放。這些重要的哮喘前介質與半胱氨酰白三烯(CysLT)受體結合。I型半胱氨酰白三烯(CysLT1)受體分布于人體的氣道（包括氣道平滑肌細胞和氣道巨噬細胞）和其他的前炎癥細胞（包括嗜酸性粒細胞和某些骨髓干細胞）。CysLTs與哮喘和過敏性鼻炎的病理生理過程相關。在哮喘中，白三烯介尋的效應包括一系列的氣道反應，如支氣管收縮、粘液分泌、血管通透性增加及嗜酸性粒細胞聚集。在過敏性鼻炎中，過敏原暴露后的速發(fā)相和遲發(fā)相反應中，鼻粘膜均會釋放與過敏性鼻炎癥狀相關的CysLTs。鼻內CysLTs激發(fā)會增加鼻部氣道阻力和鼻阻塞的癥狀。本品是一種能顯著改善哮喘炎癥指標的強效口服制劑。生物化學和藥理學的生物測定顯示，孟魯司特對CysLT1受體有高度的親和性和選擇性（與其它有藥理學重要意義的氣道受體如類前列腺素、膽堿能和β-腎上腺能受體相比）。孟魯司特能有效地抑制LTC4，LTD4LTE4與CysLT1受體結合所產生的生理效應而無任何受體激動活性。目前的研究認為孟魯司特并不拮抗CysLT2受體。6-14歲兒童在一項為期12個月、在6至14歲患輕度持續(xù)性哮喘的兒童中進行的研究（簡稱MOSAIC，孟魯司特治療兒童哮喘的研究）中，比較了孟魯司特與吸入氟替卡松控制哮喘的。孟魯司特提高哮喘無急救天數(shù)的百分率的作用不劣于氟替卡松（平均值分別為83.6%和86.4%）。孟魯司特和氟替卡松均可有效控制哮喘：包括提高一秒鐘用力呼氣量（FEV1，分別比基線提高0.27L和0.30L，P=0.232）和降低使用β-受體激動劑的天數(shù)（分別比基線降低22.7%和25.4%。組間p=0.003）。2-5歲兒童在一項為期12個月、在2至5歲的輕度間歇性哮喘和有病毒感染誘發(fā)加重的兒童中進行的安慰劑對照研究（簡稱PREVIA，孟魯司特預防病毒引起的哮喘的研究）中，與安慰劑相比，每日一次服用孟魯司特4mg可顯著減少哮喘加重的發(fā)作頻率。
毒理研究:急性毒性在小鼠和大鼠中，當單次口服孟魯司特鈉的劑量高達5000mg/kg（小鼠和大鼠的劑量分別為15000mg/m2和29500mg/m2）時，未出現(xiàn)死亡。此劑量為最大測試劑量（口服LD50...
急性毒性
在小鼠和大鼠中，當單次口服孟魯司特鈉的劑量高達5000mg/kg（小鼠和大鼠的劑量分別為15000mg/m2和29500mg/m2）時，未出現(xiàn)死亡。此劑量為最大測試劑量（口服LD50＞5000mg/kg），相當于成人每日推薦劑量的25000倍*。
長期毒性
在猴子和大鼠中的試驗長達53周，而在幼猴和小鼠中則長達14周。試驗結果顯示孟魯司特鈉有良好的耐受性，并且使用的劑量有很大的安全范圍。當給試驗中的任何動物使用至少是對人類推薦劑量125倍的孟魯司特鈉時，未發(fā)現(xiàn)對毒理學指標有任何影響*。在成人和兒童患者中都未發(fā)現(xiàn)不能使用治療劑量孟魯司特鈉的情況。
致癌性
在大鼠口服劑量高達200mg/kg/天、用藥106周的研究和小鼠口服劑量高達100mg/kg/天、用藥92周的研究中，都未發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉有致癌性。這些劑量相當于成人推薦劑量的1000倍和500倍*。
*按成人體重50kg計
致突變性
未發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉有基因毒性和致突變作用。在體外微生物突變試驗和V-79哺乳動物細胞突變試驗中，無論有無代謝活性，孟魯司特鈉均為陰性反應。在體外進行的大鼠肝細胞堿洗脫試驗和中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗中，無論有無微粒體酶活性系統(tǒng)，均無基因毒性作用。同樣，當雄性或雌性小鼠口服高達1200mg/kg(3600mg/m2)（成人每天推薦劑量的6000倍*）的孟魯司特鈉后，未發(fā)現(xiàn)有誘導骨髓細胞染色體異常的作用。
生殖毒性
在雄性大鼠口服孟魯司特鈉的劑量高達800mg/kg/天和雌性大鼠口服劑量高達100mg/kg/天的研究中，未發(fā)現(xiàn)對生育和生殖能力有影響。這些劑量分別高于成人推薦劑量的4000倍和500倍*。在對發(fā)育的毒性研究中，當給大鼠使用劑量高達400mg/kg/天和給兔使用劑量高達100mg/kg/天的孟魯司特鈉時，未出現(xiàn)與治療相關的不良作用。在大鼠和兔中確實存在其胎兒接觸到孟魯司特鈉的情況，并在哺乳大鼠的乳汁中明顯檢測到孟魯司特鈉。

吸收
孟魯司特口服吸收迅速而完全。成人空腹服用5mg咀嚼片后于2小時達到Cmax。平均生物利用度為73%。食物對孟魯司特鈉的長期使用無重要的臨床影響。2～5歲的兒童患者空腹服用4mg咀嚼片后于2小時達到Cmax。
分布
99%以上的孟魯司特鈉與血漿蛋白結合。孟魯司特的穩(wěn)態(tài)分布容積平均為8-11升。同位素標記的孟魯司特在大鼠中的研究顯示，只有極少量的孟魯司特通過血腦屏障。而且，在用藥后24小時．所有其它組織中的放射標記物量也極少。
代謝
孟魯司特幾乎被完全代謝。在使用治療劑量的研究中，成人和兒童穩(wěn)態(tài)情況下，血漿中未測出孟魯司特的代謝物。在體外使用人肝微粒體進行的研究顯示，細胞色素P4503A4和2C9與孟魯司特的代謝有關。根據(jù)體外人肝微粒體的進一步研究結果，孟魯司特治療劑量的血漿濃度不抑制細胞色素P4503A4、2C9、1A2、2A6、2C19或2D6。
排泄
在健康成人中孟魯司特的平均血漿清除率為45mL/分?？诜凰貥擞浀拿萧斔咎睾螅陔S后5天采集的大便中檢測出86%的放射活性，尿中測出的量＜0.2%。結合孟魯司特口服生物利用度考慮，孟魯司特及其代謝物幾乎全部經由膽汁排泄。在健康青年中進行的許多研究顯示孟魯司特平均血漿半衰期為2.7-5.5小時。在口服劑量高至50mg的范圍內，孟魯司特的藥代動力學近似線性關系。未發(fā)現(xiàn)清晨和夜間服用孟魯司特的藥代動力學有差異。每天一次服用10mg孟魯司特，血漿中只有極少量的原藥積聚(～14%)。
特殊患者
對老年人、腎功能不全的患者或輕至中度肝功能不全的患者無需調整劑量。尚無嚴重肝功能不全（Child-Pugh評分＞9分）的患者使用孟魯司特的臨床資料。

密封。

YBH04912008

15歲及15歲以上患有哮喘和/或季節(jié)性過敏性鼻炎的患者每日一次，每次一片（10mg）。哮喘病人應在睡前服用。季節(jié)性過敏性鼻炎病人可根據(jù)自身的情況在需要時服藥。同時患有哮喘和季節(jié)性過敏性鼻炎的病人應每晚用藥1次。一般建議：以哮喘控制指標來評價治果，本品的在用藥一天內即出現(xiàn)。本品可與食物同服或另服。應建議患者無論在哮喘控制還是惡化階段都堅持服用。老年患者、腎功能不全患者、輕至中度肝損害的患者及不同性別的患者無需調整劑量。孟魯司特鈉片與其它治療哮喘藥物的關系本品可加入患者現(xiàn)有的治療方案中。減少合并用藥物的劑量：支氣管擴張劑：單用支氣管擴張劑不能有效控制的哮喘患者，可在治療方案中加入本品，一旦有臨床治療反應（一般出現(xiàn)在首劑用藥后），根據(jù)患者的耐受情況，可將支氣管擴張劑劑量減少。吸入皮質：對接受吸入皮質治療的哮喘患者加用本品后，可根據(jù)患者的耐受情況適當減少皮質的劑量。應在醫(yī)療監(jiān)護下逐漸減量。某些患者可逐漸減量直至完全停用吸入皮質。但不應當用本品突然取代吸入皮質或遵醫(yī)囑。

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。