阿托伐他汀鈣片

阿樂

高血脂,高膽血癥,原發(fā)性高膽血癥,家族性高膽血癥,混合性高脂血癥,總膽升高,低密度脂蛋白膽升高

1.高血脂，高膽血癥，原發(fā)性高膽血癥患者，包括家族性高膽血癥(雜合子型)或混合性高脂血癥(相當(dāng)于Fredrickson分類法的IIa和IIb型)患者，如果飲食治療和其它非藥物治療不滿意，應(yīng)用本品可治療其總膽升高、低密度脂蛋白膽升高、載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。
2.在純合子家族性高膽血癥患者，阿托伐他汀鈣可與其它降脂療法（如LDL血漿透析法）合用或單獨(dú)使用（當(dāng)無其它治療手段時(shí)），以降低總膽和低密度脂蛋白膽。

1.本品最常見的不良反應(yīng)為胃腸道不適,其他還有頭痛、皮疹、頭暈、視覺模糊和味覺障礙.
2.偶可引起血氨基轉(zhuǎn)移酶可逆性升高.因此需監(jiān)測肝功能.
3.少見的不良反應(yīng)有陽萎、失眠.
4.罕見的不良反應(yīng)有肌炎、肌痛、橫紋肌溶解,表現(xiàn)為肌肉疼痛、乏力、發(fā)燒,并伴有血肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿等,橫紋肌溶解可導(dǎo)致腎功能衰竭,但較罕見.
5.本品與免疫抑制劑、葉酸衍生物、酸、吉非羅齊、紅霉素等合用可增加肌病發(fā)生的危險(xiǎn).
6.有報(bào)道發(fā)生過肝炎、胰腺炎及過敏反應(yīng)如血管神經(jīng)性水腫.

1.對阿托伐他汀過敏的患者禁用.對其他HMG-CoA還原酶抑制劑過敏者慎用.
2.有活動(dòng)性肝病或不明原因血氨基轉(zhuǎn)移酶持續(xù)升高的患者禁用.

1.用藥期間應(yīng)定期檢查血膽和血肌酸磷酸激酶。應(yīng)用本品時(shí)血氨基轉(zhuǎn)移酶可能增高，有肝病史者服用本品還應(yīng)定期監(jiān)測肝功能試驗(yàn)。
2.在本品治療過程中如發(fā)生血氨基轉(zhuǎn)移酶增高達(dá)正常高限的3倍，或血肌酸磷酸激酶顯著增高或有肌炎、胰腺炎表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)停用本品。
3.應(yīng)用本品時(shí)如有低血壓、嚴(yán)重急性感染、創(chuàng)傷、代謝紊亂等情況，須注意可能出現(xiàn)的繼發(fā)于肌溶解后的腎功能衰竭。
4.腎功能不全時(shí)應(yīng)減少本品劑量。
5.本品宜與飲食共進(jìn)，以利吸收。
6.飲食療法始終是治療高血脂的首要方法，加強(qiáng)鍛煉和減輕體重等方式，都將優(yōu)于任何形式的藥物治療。
7.由于在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中本品可導(dǎo)致胎兒發(fā)育不良及在母乳中是否有排泌尚不清楚，故在孕婦及乳母不推薦使用。

10mg*7片/盒

處方藥

醫(yī)保乙類

否

二年

國產(chǎn)

1.孕婦使用本品的安全性尚未確立.育齡婦女只有在懷孕可能性極小和已被告知藥物對孕婦的潛在危險(xiǎn)時(shí)方可服用本品.服用本品的婦女一旦受孕,應(yīng)及時(shí)停藥并告知對胎兒的潛在危險(xiǎn).
(1)氨氯地平的研究:在妊娠大鼠和兔子各自的重要器官發(fā)育時(shí)期給予劑量達(dá)10mg/kg/日的氨氯地平(按mg/m2換算,分別8倍*于﹑22倍*于人體最大推薦劑量10mg),未發(fā)現(xiàn)藥物致畸以及胚胎/胎兒中毒.但是,在大鼠交配前及交配至妊娠的全程中,給予相當(dāng)于10mg/kg/日氨氯地平,其胚胎數(shù)有顯著的降低(約50%),胎死宮內(nèi)數(shù)顯著增加(約5倍).研究顯示:氨氯地平的這個(gè)劑量能夠延長妊娠期和產(chǎn)程.目前尚缺乏對孕婦足夠的對照研究.以50kg體重的患者為基礎(chǔ).
(2)阿托伐他汀的研究:阿托伐他汀通過大鼠的胎盤在胎鼠肝臟中達(dá)到與母體血漿相同的藥物水平.當(dāng)大鼠劑量高達(dá)。00mg/kg/日,兔子劑量高達(dá)100mg/kg/日,本品未產(chǎn)生致畸作用.依據(jù)體表面積(mg/m2)計(jì)算,這些劑量約為人類暴露用量的20倍(大鼠)或20倍(兔子).在一項(xiàng)研究中,大鼠的給藥劑量是20,100,或225mg/kg/日,從妊娠第7天至哺乳期第21天(斷奶),母親的給藥劑量為225mg/kg/日時(shí)幼畜出生﹑新生﹑斷奶和成熟期的存活率降低.母親的給藥劑量為100mg/kg/日,幼畜第4和21天的體重下降;母親的給藥劑量為225mg/kg/日在出生,第4天,21天和91天的幼畜體重下降;幼畜發(fā)育延遲(劑量為100mg/kg/日出現(xiàn)羅特爾綜合癥,而225mg/kg/日出現(xiàn)聽覺驚跳反應(yīng);劑量為225mg/kg/日出現(xiàn)耳廓分離和眼裂).這些劑量相當(dāng)于人每日服用80mg劑量時(shí)曲線下面積的6倍(100mg/kg/日)和22倍(225mg/kg/日).罕見因?qū)m內(nèi)HMG-CoA還原酶抑制劑暴露而發(fā)生先天畸形的報(bào)告.一名在妊娠前三個(gè)月期間服用洛伐他汀和右旋苯異丙胺的婦女,報(bào)告出生嬰兒為嚴(yán)重先天性骨骼畸形﹑氣管食管瘺和閉鎖(VATER法特聯(lián)合征).
2.分娩.尚無本品對孕婦影響的研究,包括氨氯地平和阿托伐他汀在分娩過程中對母親或胎兒的研究以及對產(chǎn)程的影響.對大鼠的研究表明氨氯地平可延長大鼠的產(chǎn)程.。.哺乳期婦女用藥:目前對本品的氨氯地平成分是否經(jīng)人乳分泌尚不清楚.被哺乳的幼鼠血漿和肝臟的藥物濃度分別是母鼠乳汁中的50%和40%.由于對哺乳期嬰兒的潛在副作用,服用本品的婦女不應(yīng)哺乳(見【禁忌】).

本品在兒童的安全性和有效性尚未確定。
氨氯地平的研究：
氨氯地平在不足6歲的患者中對血壓的作用尚不清楚。
阿托伐他汀的研究：
阿托伐他汀應(yīng)只由?？漆t(yī)生在兒童中使用。阿托伐他汀在兒童的治療經(jīng)驗(yàn)僅限于少數(shù)（4到17歲）患有嚴(yán)重脂質(zhì)紊亂如純合子家族性高膽血癥的患者。阿托伐他汀在這一患者人群的推薦起始劑量為10mg/日。尚無本品對該人群生長發(fā)育的安全性資料。

1.本品在老年人群的安全性和有效性尚未確定。
(1)氨氯地平的研究:氨氯地平的臨床研究沒有足夠數(shù)量65歲以上的受試者以確定老年受試者是否與年輕受試者的反應(yīng)不同。其他的臨床應(yīng)用中沒有發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者在反應(yīng)上的差別。一般來說,考慮到多數(shù)情況下老人有肝﹑腎或心功能的減退及并發(fā)其他疾病或合用其他藥物的可能更大,老年患者的劑量選擇要謹(jǐn)慎,通常開始宜用劑量范圍內(nèi)的低劑量。老年患者對本品的清除率降低,導(dǎo)致曲線下面積(AUC)增加約40-60%,因此宜從小劑量起始(見【用法用量】)。
(2)阿托伐他汀

1.在應(yīng)用HMG-CoA還原酶抑制劑治療期間，與下列藥物合用可增加發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性，如：環(huán)孢菌素、纖維酸衍生物、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素包括紅霉素，咪唑類抗真菌藥，HIV蛋白酶抑制劑或鹽酸。在極罕見情況下，可導(dǎo)致橫紋肌溶解，肌球蛋白尿而后繼發(fā)腎功能不全。在這些藥與阿托伐他汀必須合用的情況下，應(yīng)當(dāng)仔細(xì)考慮聯(lián)合治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)患者正在接受可增加阿托伐他汀血漿濃度的藥物治療時(shí)，建議從較低劑量開始阿托伐他汀治療。合用環(huán)孢菌素，克拉霉素和依曲康唑時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮降低阿托伐他汀的最大劑量，同時(shí)建議對這些患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床檢測。（見【注意事項(xiàng)】）。
2.細(xì)胞色素P4503A4抑制劑：阿托伐他汀經(jīng)細(xì)胞色素P4503A4代謝，本品與細(xì)胞色素P4503A4的抑制劑(環(huán)孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如紅霉素或克拉霉素和咪唑類抗真菌藥如伊曲康唑及HIV蛋白酶抑制劑)合用時(shí)可能發(fā)生藥物相互作用。合并用藥導(dǎo)致阿托伐他汀血漿濃度增加，所以，當(dāng)阿托伐他汀與上述藥物合用時(shí)尤應(yīng)注意（見【注意事項(xiàng)】）。
3.載體抑制劑：阿托伐他汀及其代謝產(chǎn)物是OATP1B1載體的底物。阿托伐他汀10mg與環(huán)孢菌素5.2mg/kg/日聯(lián)合應(yīng)用使阿托伐他汀的暴露增加7.7倍。在阿托伐他汀與環(huán)孢菌素必須合用的情況下，阿托伐他汀的劑量不應(yīng)該超過10mg。
4.紅霉素、克拉霉素：紅霉素和克拉霉素是已知的細(xì)胞色素P4503A4的抑制劑。阿托伐他汀80mg每日1次與紅霉素(500mgQID)合用可使阿托伐他汀的全部活性暴露增加33%。阿托伐他汀10mg/日與紅霉素(500mgBID)合用可使阿托伐他汀的暴露增加3.4倍。在阿托伐他汀與克拉霉素必須合用的情況下，建議服用較低的阿托伐他汀維持劑量。對于服用超過40mg劑量的患者，建議進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床監(jiān)測。
5.伊曲康唑：阿托伐他汀20mg至40mg與依曲康唑200mg/日合用，可使阿托伐他汀的暴露增加1.5-2.3倍。在阿托伐他汀與依曲康唑必須合用的情況下，建議服用較低的阿托伐他汀維持劑量。對于服用超過40mg劑量的患者，建議進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床監(jiān)測。
6.蛋白酶抑制劑：蛋白酶抑制劑為已知的細(xì)胞色素P4503A4抑制劑，與阿托伐他汀合用時(shí)，增加其血藥濃度。
7.鹽酸地爾硫卓：阿托伐他汀40mg與地爾硫卓240mg合用可使阿托伐他汀的暴露增加51%。在開始地爾硫治療或其劑量調(diào)整后，建議對這些患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床監(jiān)測。
8.單獨(dú)使用依哲麥布治療與肌病的發(fā)生相關(guān)。因此，依哲麥布與阿托伐他汀聯(lián)合使用時(shí)可能增加肌病的危險(xiǎn)性。
9.柚子汁：包含抑制細(xì)胞色素P4503A4的一種或更多成分，可增加經(jīng)過該酶代謝的藥物血漿濃度。攝入240mL柚子汁使阿托伐他汀AUC增加37%，活性對羥基代謝物AUC降低20.4%。但是，攝入大量柚子汁（每天飲用超過1.2升，連續(xù)5天）可使阿托伐他汀和HMG-CoA還原酶抑制劑活性（阿托伐他汀和代謝物）的AUC分別增加2.5倍和1.3倍。所以，建議服用阿托伐他汀患者不應(yīng)同時(shí)攝入大量柚子汁。
10.細(xì)胞色素P4503A4誘導(dǎo)劑：細(xì)胞色素P4503A4誘導(dǎo)劑(如依非韋倫、利福平、貫葉連翹)聯(lián)合應(yīng)用，可以使阿托伐他汀血漿濃度產(chǎn)生不同水平的降低。由于利福平的雙重相互作用機(jī)制（誘導(dǎo)肝細(xì)胞細(xì)胞色素P4503A4和抑制肝細(xì)胞攝取載體OATP1B1），因?yàn)樵诶Ｆ浇o藥后延遲阿托伐他汀的給藥與阿托伐他汀血漿濃度的顯著降低有關(guān)，因此建議阿托伐他汀與利福平同時(shí)給藥。
11.維拉帕米和胺碘酮：尚未進(jìn)行與維拉帕米和胺碘酮的藥物相互作用研究。維拉帕米和胺碘酮已知均可抑制CYP3A4活性，與阿托伐他汀合用可使阿托伐他汀的暴露增加。
12.其他聯(lián)合治療：
(1)吉非貝齊/纖維酸衍生物：單獨(dú)應(yīng)用貝特類藥物有時(shí)與肌病的發(fā)生有關(guān)。阿托伐他汀與纖維酸衍生物合用，發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性可能增加（見【注意事項(xiàng)】）。與吉非貝齊600mgBID合用可使阿托伐他汀的暴露增加24%。
(2)地高辛：本品10mg與多個(gè)劑量的地高辛聯(lián)合用藥時(shí)，地高辛的穩(wěn)態(tài)血漿濃度不受影響。本品80mg/日與地高辛聯(lián)合用藥時(shí)，地高辛濃度增加約20％。這是由于細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-糖蛋白受到抑制。同時(shí)服用地高辛的患者應(yīng)予以適當(dāng)臨床監(jiān)測。
(3)口服避孕藥：本品與口服避孕藥合用時(shí)，炔諾酮和乙炔雌二醇的血漿濃度增高。選用口服避孕藥時(shí)應(yīng)注意其濃度增高。
(4)考來替泊(消膽胺)：考來替泊與本品合用時(shí)，阿托伐他汀及其活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度下降約25％。但二藥合用的降脂效果大于單一藥物使用的降脂效果。
(5)抗酸劑：本品與含有氫氧化鎂和氫氧化鋁的口服抗酸藥混懸劑合用時(shí)，阿托伐他汀及其活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度下降約35％；但其降低低密度脂蛋白膽的作用未受影響。
(6)華法林：本品與華法林合用，凝血酶原時(shí)間在最初幾天內(nèi)輕度下降，15天后恢復(fù)正常。即便如此，服用華法林的患者加服本品時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測。
(7)氨替比林：本品多個(gè)劑量與氨替比林聯(lián)合用藥時(shí)未發(fā)現(xiàn)對氨替比林清除的影響。
(8)西咪替?。河嘘P(guān)本品與西咪替丁相互作用的研究未發(fā)現(xiàn)二者之間存在相互作用。
(9)氨氯地平：在健康受試者中進(jìn)行的藥物相互作用研究中，阿托伐他汀80mg和氨氯地平10mg合用可使阿托伐他汀的暴露增加18%。
(10)其它：本品與降壓藥物或降糖藥物合用的臨床研究中，未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的藥物相互作用。

1.本品過量尚無特殊治療措施。一旦出現(xiàn)藥物過量，患者應(yīng)根據(jù)需要采取對癥治療及支持性治療措施。
2.由于立普妥與血漿蛋白廣泛結(jié)合，血液透析不能明顯增加立普妥的清除。

1.藥理作用：
(1)臨床藥理學(xué):作用機(jī)制
立普妥是HMG-CoA還原酶的選擇性、競爭性抑制劑。HMG-CoA的作用是將羥甲基戊二酸單酰輔酶A轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸，即包括膽在內(nèi)的前體。臨床研究、病理研究和流行病學(xué)研究顯示，總膽（TC），低密度脂蛋白膽（LDL-C）和載脂蛋白B（apoB）血漿水平升高促進(jìn)人動(dòng)脈粥樣硬化形成，是心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而高密度脂蛋白膽水平升高則與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的降低相關(guān)。
(2)在動(dòng)物模型中，立普妥通過抑制肝臟內(nèi)HMG-CoA還原酶及膽的合成而降低血漿膽和脂蛋白水平，并通過增加肝臟細(xì)胞表面的LDL受體數(shù)以增強(qiáng)低密度脂蛋白的攝取和分解代謝；立普妥也降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白顆粒數(shù)。立普妥可以降低某些純合子型家族性高膽血癥（FH）患者的低密度脂蛋白膽水平，通常其它降脂類藥物對這類患者很少有臨床。立普妥降低純合子型和雜合予型家族性高膽血癥、非家族性高膽血癥和混合型血脂異?；颊叩目偰懀兔芏戎鞍啄憽⒑洼d脂蛋白B水平。立普妥也降低極低密度脂蛋白膽和甘油三酯水平，并可使高密度脂蛋白膽和載脂蛋白A-1水平有所升高。立普妥降低單純高甘油三酯血癥患者的總膽，低密度脂蛋白膽，極低密度脂蛋白膽，載脂蛋白B,甘油三酯，和非高密度脂蛋白膽，并增加高密度脂蛋白膽水平。立普妥可降低B脂蛋白異常血癥患者的中間密度脂蛋白膽。
(3)藥效學(xué):立普妥及其一些代謝產(chǎn)物在人體內(nèi)具有藥理學(xué)活性。肝臟是膽合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位點(diǎn)和主要部位。給藥劑量而不是系統(tǒng)藥物濃度與低密度脂蛋白膽降低更相關(guān)。個(gè)體化給藥劑量應(yīng)根據(jù)治療的而定（見【用法用量】）。
2.毒理研究：
(1)在大鼠進(jìn)行的一項(xiàng)2年研究中，給予大鼠的劑量水平10,30,和100mg/kg/日，在高劑量的雌性大鼠肌肉中發(fā)現(xiàn)2個(gè)罕見的腫瘤：一個(gè)是橫紋肌肉瘤，另一個(gè)是纖維肉瘤。這個(gè)劑量顯示的血漿曲線下面積（0-24）值約為口服最大劑量80mg后人類平均血漿藥物暴露的16倍。在小鼠進(jìn)行的一項(xiàng)2年致癌性研究中，給藥劑量是100,200,或400mg/kg/日，導(dǎo)致高劑量的雄性小鼠肝臟腺瘤和高劑量雌性小鼠肝癌顯著增加。這些發(fā)現(xiàn)發(fā)生在血漿曲線下面積（0-24）值約為人體暴露80mg口服劑量后平均血漿藥物濃度的6倍。
(2)在體外研究中，阿托伐他汀在下列有或無代謝活性的實(shí)驗(yàn)中無致突變或致畸：用鼠傷寒沙門氏桿菌和大腸埃希桿菌進(jìn)行的Ames實(shí)驗(yàn)，在中國倉鼠肺細(xì)胞中進(jìn)行的HGPRT促突變測定分析，及在中國倉鼠肺細(xì)胞中進(jìn)行的染色體畸變測定分析。阿托伐他汀在小鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)中是陰性的。
(3)在大鼠中進(jìn)行的劑量高達(dá)175mg/kg/日（人體暴露量的15倍）的研究中，阿托伐他汀未對動(dòng)物的生育能力產(chǎn)生任何影響。給予10只大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日（為給予人80mg劑量時(shí)的曲線下面積的16倍），共3個(gè)月，其中有2只大鼠附睪發(fā)育不全和無精；30和100mg/kg/日劑量組的睪丸重量顯著下降，100mg劑量組的附睪重量下降。在交配前給予雄性大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日，共11周，精子活動(dòng)力和精子細(xì)胞頭部濃度下降，而畸形精子增加。給予犬10,40,或120mg/kg/日阿托伐他汀兩年，對參數(shù)或生殖器官的組織病理學(xué)未產(chǎn)生不良影響。

本品口服吸收良好，因經(jīng)肝內(nèi)廣泛首關(guān)代謝，絕對生物利用度較低，大約為12%，本品在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P4503A4代謝為多種活性代謝物。阿托伐他汀的平均血漿半衰期大約為14小時(shí)，但由于其活性代謝物的影響，實(shí)際對HMG-CoA還原酶抑制作用的半衰期為20～30小時(shí)。本品蛋白結(jié)合率為98%，大部分以代謝物的形式經(jīng)膽汁排出。

密封，25℃以下干燥處保存。

1.病人在開始本品治療前，應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的低膽飲食控制，在整個(gè)治療期間也應(yīng)維持合理膳食。應(yīng)根據(jù)低密度脂蛋白膽基線水平﹑治療目標(biāo)和患者的治果進(jìn)行劑量的個(gè)體化調(diào)整。常用的起始劑量為10mg每日一次。劑量調(diào)整時(shí)間間隔應(yīng)為4周或更長。
2.本品最大劑量為80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天內(nèi)的任何時(shí)間一次服用，并不受進(jìn)餐影響。
(1)原發(fā)性高膽血癥和混合性高脂血癥的治療大多數(shù)患者服用阿托伐他汀鈣10mg每日一次，其血脂水平可得到控制。治療2周內(nèi)可見明顯，治療4周內(nèi)可見最大。長期治療可維持。
(2)雜合子型家族性高膽血癥的治療患者初始劑量為每日10mg/日。應(yīng)遵循劑量的個(gè)體化原則并每4周為時(shí)間間隔逐步調(diào)整劑量至40mg/日。如果仍然未達(dá)到滿意，可選擇將劑量調(diào)整至最大劑量80mg/日或以40mg每日一次本品配用膽酸螯合劑治療。
(3)純合子型家族性高膽血癥的治療在一項(xiàng)由64例患者參加的慈善性用藥研究中，其中46例患者有相應(yīng)的LDL受體信息。這46例患者的LDL－C平均下降21％。本品的劑量可增至80mg/日。對于純合子型家族性高膽血癥患者，本品的推薦劑量是10－80mg/日。阿托伐他汀鈣應(yīng)作為其它降脂治療措施（如LDL血漿透析法）的輔助治療。或當(dāng)無這些治療條件時(shí)，本品可單獨(dú)使用。
(4)腎功能不全患者用藥劑量腎臟疾病既不會(huì)對本品的血漿濃度產(chǎn)生影響，也不會(huì)對其降脂效果產(chǎn)生影響，所以無需調(diào)整劑量。

本品為白色薄膜衣片，除去膜衣顯白色。