依西美坦片

乳腺癌,乳腺癌

本品適用于以他莫昔芬治療后病情進(jìn)展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。

本品的主要不良反應(yīng)有:惡心﹑口干﹑便秘﹑腹瀉﹑頭暈﹑失眠﹑皮疹﹑疲勞﹑發(fā)熱﹑浮腫﹑疼痛﹑嘔吐﹑腹痛﹑食欲增加﹑體重增加等。其次文獻(xiàn)報(bào)道還有高血壓﹑抑郁﹑焦慮﹑呼吸困難﹑咳嗽。其他還有淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降﹑肝功能指標(biāo)（如丙氨酸轉(zhuǎn)移酶等）異常等。在臨床試驗(yàn)中，只有3%的病人由于不良反應(yīng)終止治療，主要在依西美坦治療的前10周內(nèi)，由于不良反應(yīng)在后期終止治療者不常見(jiàn)（0.3%）。

對(duì)本品或本品內(nèi)賦形劑過(guò)敏的患者禁用。

1.絕經(jīng)前的女性一般不用依西美坦片劑。依西美坦不可與雌激素類(lèi)藥物連用，以免出現(xiàn)干擾作用。
2.中，重度肝功能，腎功能不全者慎用。超量服用依西美坦可使其非致命性不良反應(yīng)增加。
3.運(yùn)動(dòng)員慎用。

25mg*10片/盒。

處方藥

醫(yī)保乙類(lèi)

否

24個(gè)月。

國(guó)產(chǎn)

孕婦：妊娠分類(lèi)X。妊娠婦女應(yīng)用依西美坦可能有胎毒性，且對(duì)絕經(jīng)前乳腺癌婦女未證實(shí)臨床獲益。依西美坦禁用于妊娠或可能妊娠的婦女。依西美坦沒(méi)有在妊娠婦女中進(jìn)行足夠且控制良好的研究。

尚未評(píng)估本品在兒童患者中的和安全性。不推薦兒童使用。

在老年患者中使用本品無(wú)特別注意事項(xiàng)。

本品不可與雌激素類(lèi)藥物合用，以免拮抗本品的藥效作用;依西美坦主要經(jīng)細(xì)胞色素P4502A4（CYP3A4）代謝，但其與強(qiáng)效的CYP3A4抑制劑（酮康唑）合用時(shí)，本品的藥動(dòng)學(xué)未發(fā)生改變，因此似乎CYP同工酶抑制劑對(duì)本品的藥動(dòng)學(xué)無(wú)顯著影響。但不排除已知的CYP3A4誘導(dǎo)劑降低血漿中依西美坦水平的可能性。

在依西美坦的臨床研究中，女性健康志愿者單次給藥劑量高達(dá)800mg，絕經(jīng)后的晚期乳腺癌女性高達(dá)每日600mg，這些劑量均能很好耐受。尚不知依西美坦導(dǎo)致出現(xiàn)危及生命癥狀的單次劑量。在大鼠和犬的實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)單次口服劑量分別相當(dāng)于人用推薦劑量的2000和4000倍時(shí)（按mg/m[sup]2[/sup]計(jì)算），可觀察到動(dòng)物死亡。沒(méi)有針對(duì)藥物過(guò)量的專(zhuān)用解藥，應(yīng)給予對(duì)癥處理。應(yīng)采用常規(guī)支持性治療，包括對(duì)患者密切的生命體征監(jiān)測(cè)和臨床觀察。

1.乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)可依賴(lài)于雌激素的存在，女性絕經(jīng)期后循環(huán)中的雌激素(雌酮和雌二醇)主要由外周組織中的芳香酶將腎上腺和卵巢中的雄激素(雄烯二酮和睪酮)轉(zhuǎn)化而來(lái)。通過(guò)抑制芳香酶來(lái)阻止雌激素生成一種有效的選擇性治療絕經(jīng)后激素依賴(lài)性乳腺癌的方法。
2.依西美坦為一種不可逆性甾體芳香酶滅活劑，結(jié)構(gòu)上與該酶的自然底物雄烯二酮相似，為芳香酶的偽底物，可通過(guò)不可逆地與該酶的活性位點(diǎn)結(jié)合而使其失活(該作用也稱(chēng)“自毀性抑制”)，從而明顯降低絕經(jīng)婦女血液循環(huán)中的雌激素水平，但以腎上腺中皮質(zhì)類(lèi)膽和醛的生物合成無(wú)明顯影響。在高于抑制芳香酶作用濃度的600倍時(shí)，對(duì)生成途徑中的其他酶不產(chǎn)生明顯影響。
3.單次給藥毒性：
小鼠單次經(jīng)口給藥劑量達(dá)3200mg/kg(按體表面積計(jì)算，約為人臨床薦劑量的640倍)時(shí)，出現(xiàn)死亡。大鼠和犬單次劑量分別為5000mg/kg和3000mg/kg(按體表面積計(jì)算，約為人臨床薦量的2000倍和4000倍)時(shí)，動(dòng)物現(xiàn)現(xiàn)死亡。小鼠和犬單次劑量分別為400mg/kg和3000mg/kg(按體表面積計(jì)算，約為人臨床薦量的80倍和4000倍)時(shí)，動(dòng)物出現(xiàn)驚厥。臨床研究中，健康人本品單次給藥劑量達(dá)800mg/kg及晚期乳腺癌患者劑量高達(dá)600mg連續(xù)給藥12周時(shí)，均表現(xiàn)出良好的耐受性。生殖毒性：交配前14天至妊娠15-20天內(nèi)，大鼠給予本品，泌乳期繼續(xù)給藥21天，其劑量為4mg/kg/日(按體表積計(jì)算，相當(dāng)于人臨床推薦劑量的1.5倍)時(shí)，出現(xiàn)胎盤(pán)重量增加；劑量大于或等于20mg/kg/日時(shí)，出現(xiàn)妊娠期延長(zhǎng)、分娩異常或困難，同時(shí)也觀察到吸收胎增加、活胎數(shù)減少、胎仔重量降低、骨化延遲。妊娠大鼠器官形成期給藥劑量小于或等于810mg/kg(按體表積計(jì)算，相當(dāng)于人臨床推薦劑量的320倍)時(shí)，未出現(xiàn)明顯致畸胎作用。家兔器官形成期給藥劑量900mg/kg/日(按體表積計(jì)算，相當(dāng)于人臨床推薦劑量的70倍)時(shí)，出現(xiàn)胎盤(pán)重量降低；劑量為270mg/kg/日時(shí)，出現(xiàn)流產(chǎn)、吸收胎增加和胎兔體重降低；劑量小于或等于270mg/kg/日(按體表積計(jì)算，相當(dāng)于人臨床推薦劑量的210倍)時(shí)，家兔畸形率未見(jiàn)增加。
目前尚無(wú)本品對(duì)孕婦影響的臨床研究資料，若妊娠期服用本品，告之患者本品對(duì)胎兒的潛在危害性和出現(xiàn)流產(chǎn)的潛在危險(xiǎn)。交配前63天及合籠期間，雄性大鼠給藥500mg/kg/日(按體表積計(jì)算，相當(dāng)于人臨床推薦劑量的200倍)時(shí)，可使與之交配的未給藥雌性大鼠的生育力降低。本品劑量為20mg/kg/日(按體表積計(jì)算，相當(dāng)于人臨床推薦劑量的8倍)時(shí)，對(duì)雌性大鼠生育力參數(shù)(如卵巢功能、交配行為、受孕率)無(wú)影響，但使平均窩仔數(shù)降低。另外，在一般毒性研究中，按體表面積計(jì)算，給藥量為人臨床推薦劑量的3-20倍時(shí)，小鼠、大鼠及犬均不同程度地出現(xiàn)卵巢改變，包括過(guò)度增生、卵巢囊腫數(shù)增多及黃體數(shù)減少。大鼠經(jīng)口給予放射性標(biāo)記的14C-依西美坦1mg/kg后，發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)胎盤(pán)，給藥后15分鐘在乳汁中出現(xiàn)帶放射活性的依西美坦，上述劑量下，單次給藥后24小時(shí)，本品及其代謝物在母體與胎兒血液中的濃度相當(dāng)。尚不知本品是否通過(guò)人乳汁分泌。因許多藥物可經(jīng)乳汁分泌，故哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。
4.遺傳毒性：
本品在Ames試驗(yàn)和V79中國(guó)倉(cāng)鼠微核試驗(yàn)結(jié)果陰性。本品不增加大鼠肝細(xì)胞的程序外DNA合成。
5.致癌性：
目前尚無(wú)本品致癌作用的研究資料。

健康絕經(jīng)后婦女口服本品后，依西美坦被迅速吸收。在達(dá)到血漿峰濃度后其濃度以多指數(shù)形式下降，平均終末半衰期約24小時(shí)。依西美坦在體內(nèi)廣泛分布，并主要通過(guò)代謝從體循環(huán)中清除。在單次（10mg至200mg）或多次（0.5mg至50mg）口服給藥后，依西美坦的藥代動(dòng)力學(xué)呈劑量-效應(yīng)關(guān)系。在多次給予依西美坦25mg/天之后，其血漿濃度與單次給藥后的水平相似。對(duì)絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者和健康絕經(jīng)后婦女，在單次或多次給藥后對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較，依西美坦在乳腺癌患者體內(nèi)比在健康婦女體內(nèi)吸收的更快，平均達(dá)峰時(shí)間分別為1.2小時(shí)和2.9小時(shí)。在多次給藥之后，乳腺癌患者的平均口服清除率比健康絕經(jīng)后婦女低45％，同時(shí)系統(tǒng)暴露量相對(duì)較高。在多次給藥后，乳腺癌患者的平均AUC（75.4ng·hr/mL)大約是健康婦女的2倍(41.4ng·hr/mL)。

遮光，密封保存。

《中國(guó)藥典》2005年版二部

一次一片（25mg），一日一次，飯后口服，輕度肝腎功能不全者不需要調(diào)節(jié)給藥劑量。

本品為白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類(lèi)白色。