鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液

皮膚粘膜內(nèi)臟疾病,艾滋病卡波氏肉瘤,小兒肝腫瘤,艾滋病

本品可用于低CD4（<200CD4淋巴細胞/mm3）及有廣泛皮膚粘膜內(nèi)臟疾病的與艾滋病相關(guān)的卡波氏肉瘤（AIDS-KS）病人?！　”酒房捎米饕痪€全身化療藥物，或者用作治療病情有進展的AIDS-KS病人的二線化療藥物，也可用于不能耐受下述兩種以上藥物聯(lián)合化療的病人：長春新堿、博萊霉素和多柔比星（或其他蒽環(huán)類抗生素）。

1.對AIDS-KS病人的臨床開放和對照研究顯示，與本品相關(guān)的最常見的不良反應(yīng)是骨髓抑制，幾乎近一半病人發(fā)生。2.白細胞減少是病人最常見的不良反應(yīng)，也可見貧血和血小板減少。這些反應(yīng)一般在治療早期便可見，而且是暫時的。臨床試驗中很少因骨髓抑制而停藥。出現(xiàn)血液學(xué)毒性反應(yīng)可能需要減少用量或暫停及推遲治療。當(dāng)中性粒細胞計數(shù)

本品禁用于對本品活性成份或其他成份過敏的病人。也不能用于孕婦和哺乳期婦女。對于使用α干擾素進行局部或全身治療有效的AIDS-KS病人，禁用本品。

1.心臟損害:所有接受本品治療的病人均須經(jīng)常進行心電圖監(jiān)測。發(fā)生一過性心電圖改變?nèi)鏣波平坦，S-T段壓低和心律失常等時不必立即中止本品治療。然而，QRS復(fù)合波減小則是心臟毒性的重要指征。當(dāng)出現(xiàn)這一改變時，應(yīng)考慮采用檢測蒽環(huán)類藥物心臟損害最可靠的方法進行檢查，如心肌內(nèi)膜活檢。(1)與心電圖相比，考察和監(jiān)測心臟功能更為特異的方法是通過超聲心動描記術(shù)或多孔動脈造影術(shù)（MUGA）測定左室射血分數(shù)。在使用本品前應(yīng)常規(guī)采用這些方法檢測，在治療期間應(yīng)定期復(fù)查。當(dāng)本品累積劑量超過450mg/m2時必須在每次用藥前考慮評定左室。(2)每當(dāng)懷疑出現(xiàn)心臟病變時，如左室射血分數(shù)低于治療前和（或）低于預(yù)后相應(yīng)值(

處方藥

非醫(yī)保

否

18個月

國產(chǎn)

本品對大鼠有胚胎毒性，對家兔有胚胎毒性和墮胎作用。不能排除致畸作用。目前尚無孕婦使用本品的經(jīng)驗。因此本品禁用于孕婦。建議育齡婦女或其配偶在用本品治療期間及停藥后6個月內(nèi)避孕。目前尚不清楚乳汁中是否分泌本品，鑒于授乳嬰兒可能因本品而致嚴(yán)重不良反應(yīng)，因而母親在接受本品前應(yīng)停止哺乳。

關(guān)于18歲以下病人使用本品的安全性和有效性尚未確定。

60歲以上病人使用本品的安全性和有效性尚未確定。

未對本品正式進行相互作用研究。但對于已知與多柔比星可產(chǎn)生相互作用的藥物，在合用時就注意。雖無正式的研究報告，但本品與其他鹽酸多柔比星制劑一樣，會增強其他抗癌治療的毒性。已有報道合用鹽酸多柔比星會加重環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的出血性膀胱炎，增強巰嘌呤的肝細胞毒性。所以同時合用其他細胞毒物，特別是骨髓毒物時需謹慎。

鹽酸多柔比星急性過量可加重粘膜炎，白細胞減少和血小板減少等毒性反應(yīng)。嚴(yán)重骨髓抑制患者出現(xiàn)急性用藥過量的治療措施為住院、抗生素療法、輸注血小板和粒細胞，對癥治療粘膜炎。

藥理作用:多柔比星抗腫瘤的確切機理尚不清楚。一般認為它具有抑制DNA、RNA和蛋白合成的細胞毒作用。這是由于這種蒽環(huán)類抗生素能嵌入DNA雙螺旋的相鄰堿基對之間，從而抑制其解鏈后再復(fù)制。用本品對動物進行多劑量給藥...
多柔比星抗腫瘤的確切機理尚不清楚。一般認為它具有抑制DNA、RNA和蛋白合成的細胞毒作用。這是由于這種蒽環(huán)類抗生素能嵌入DNA雙螺旋的相鄰堿基對之間，從而抑制其解鏈后再復(fù)制。用本品對動物進行多劑量給藥的研究中所顯示的毒性與人體長期滴注鹽酸多柔比星的結(jié)果相近。本品是將鹽酸多柔比星包封并隱匿于脂質(zhì)體中，因而其毒性反應(yīng)的程度有所不同。
毒理研究:生殖毒性：本品經(jīng)口給藥劑量達15mg/kg/天時，對雄性和雌性大鼠的生育力和一般生殖行為無明顯影響。動物試驗結(jié)果未表現(xiàn)出致畸胎作用。妊娠大鼠和家兔本品靜脈給藥劑量達4mg/kg/天時，未表現(xiàn)出對生育力...
生殖毒性：本品經(jīng)口給藥劑量達15mg/kg/天時，對雄性和雌性大鼠的生育力和一般生殖行為無明顯影響。動物試驗結(jié)果未表現(xiàn)出致畸胎作用。妊娠大鼠和家兔本品靜脈給藥劑量達4mg/kg/天時，未表現(xiàn)出對生育力和胎仔的損害作用。但尚無充分和嚴(yán)格對照的妊娠婦女給藥的臨床研究。因為動物試驗并不總能預(yù)測藥品對人體的影響，故只有在確實需要時，才可以在妊娠期間使用本品。
本品可通過大鼠乳汁分泌，但尚不清楚其是否通過人乳汁分泌。因為許多藥物可經(jīng)乳汁排泄，故哺乳期婦女用本品時應(yīng)慎重考慮其對后代的影響。
遺傳毒性：本品在標(biāo)準(zhǔn)遺傳毒性試驗中均未表現(xiàn)出致突變性。
致癌性：在給藥2年的試驗中，大鼠和小鼠經(jīng)口給予本品的劑量分別達10mg/kg/天和30mg/kg/天，結(jié)果未表現(xiàn)出致癌作用。

本品是一種長循環(huán)周期的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體，它在卡波氏肉瘤中的濃度比正常皮膚高。脂質(zhì)體表面含有親水聚合物甲氧基聚乙二醇(MPEG)。這些線性排列的MPEG基團從脂質(zhì)體表面擴散形成一層保護膜，后者可減少脂類雙分子層與血漿組分之間的相互作用。這可以延長本品脂質(zhì)體在血循環(huán)中的時間，這些脂質(zhì)體很小(平均直徑大約100nm)，足以通過腫瘤的給養(yǎng)血管完整地滲透出來。在對C-26結(jié)腸癌腫瘤小鼠卡波氏肉瘤樣損害的轉(zhuǎn)基因小鼠實驗中，有證據(jù)表明脂質(zhì)體從血管中滲出并進入和蓄積在腫瘤中。這種脂質(zhì)體具有低滲透性類脂基質(zhì)與內(nèi)部水性緩沖系統(tǒng)，兩者協(xié)同保持鹽酸多柔比星在血循環(huán)中處于包裹狀態(tài)。
在對本品進行藥代動力學(xué)評價中，給23例卡波氏肉瘤患者一次滴注20mg/㎡，歷時30分鐘。下表中列舉了使用20mg/㎡本品(主要是脂質(zhì)體包裹的鹽酸多柔比星和少量的游離體)后得到的藥動學(xué)參數(shù)(在滴注30分鐘時測定)。
血漿峰濃度：8.34±0.49mg/mL/h(平均值±標(biāo)準(zhǔn)差)。
血漿清除率：0.041±0.004L/h/㎡。
分布容積：2.72±0.120L/㎡。
AUC：590.00±58.7mg/mL/h。
λ1半衰期：5.2±1.4小時。
λ2半衰期：55.0±4.8小時。
本品與文獻報道的鹽酸多柔比星常規(guī)制劑的人體藥代動力學(xué)有顯著差異。本品的藥代動力學(xué)曲線呈線性，給藥后呈二相分布，第一相時間較短(大約5小時)，第二相時間較長(大約55小時)，占曲線下面積(AUC)的大部分。鹽酸多柔比星的組織分布廣泛(分布容積700-1100L/㎡)，消除速率快(24-73L/㎡)。相反，本品的藥代動力學(xué)特征顯示本品多半是在血液內(nèi)，血中多柔比星的消除依靠脂質(zhì)體載體。在脂質(zhì)體外滲進入組織后，多柔比星才開始起效。
在相同劑量下，本品中占絕大多數(shù)的是以脂質(zhì)體包裹形式存在的鹽酸多柔比星(約占測得量的90-95%)，本品的血藥濃度和AUC值顯著高于常規(guī)鹽酸多柔比星制劑。在滴注給藥后48-96小時，對卡波氏肉瘤和正常皮膚進行活組織檢查：在接受20mg/㎡本品的治療的病人中，給藥48小時后卡波氏肉瘤中多柔比星總濃度(脂質(zhì)體包裹和未包裹的)比正常皮膚平均高19倍(范圍3-53)。

未開封的藥瓶應(yīng)保存在2-8°C環(huán)境下，避免冷凍。本品用5%葡萄糖注射液稀釋后供靜脈滴注的藥液應(yīng)立即使用。稀釋液不立即使用時應(yīng)保存在2-8°C環(huán)境下，不超過24小時。藥液未用完的藥瓶應(yīng)丟棄。

WS3—387(Z—50)—2003(Z)

1.本品應(yīng)為每2-3周靜脈內(nèi)給藥20mg/㎡，給藥間隔不宜少于10天，因為不能排除藥物蓄積和毒性增強的可能。病人應(yīng)持續(xù)治療2-3個月以產(chǎn)生。為保持一定的，在需要時繼續(xù)給藥。本品用250毫升5%葡萄糖注射液稀釋，靜脈滴注30分鐘以上。禁止大劑量注射或給用未經(jīng)稀釋的藥液。建議本品滴注管與5%葡萄糖滴注管相連接以進一步稀釋并最大限度地減少血栓形成和外滲危險。
2.本品禁用于肌肉和皮射。
3.肝功能不全病人：
(1)對少數(shù)肝功能不全病人(膽紅素值達4mg/dl)給予20mg/㎡本品，血漿清除率和清除半衰期未見變化。然而在取得進一步的經(jīng)驗之前，根據(jù)以往鹽酸多柔比星的使用經(jīng)驗，對于肝功能不全的病人本品的給藥量要減少。
(2)建議當(dāng)膽紅素高于以下數(shù)值時考慮減少用量：血清膽紅素1.2-3.0mg/dl，用常用量的；大于3mg/dl時用常用量的。
4.腎功能不全病人：由于多柔比星由肝臟代謝和經(jīng)膽汁排泄，故使用本品時劑量不需作調(diào)整。
5.脾切除病人：目前尚無本品用于脾切除病人的經(jīng)驗，故不推薦使用。