鹽酸齊拉西酮片

力復(fù)君安

精神分裂癥,精神分裂癥

本品適用于治療精神分裂癥。

國外上市前臨床試驗(yàn)報(bào)道了以下不良反應(yīng)、精神分裂癥患者、齊拉組和安慰劑組不良反應(yīng)所致停藥率分別為4.1%(29/702)和2.2%(6/273)。主要不良反應(yīng)為皮疹，齊拉組有7例患者因皮疹停藥(1%)，安慰劑組為0。短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，發(fā)生率大于5%的常見不良反應(yīng)見表1。表1.精神分裂癥患者短期(4-6周)服用齊拉的常見不良反應(yīng)表2列出了精神分裂癥患者在急性期治療(最長(zhǎng)6周)時(shí).不良反應(yīng)的發(fā)生率，包括發(fā)生率超過2%的接受齊拉治療的患者發(fā)生的不良反應(yīng)，和發(fā)生率大于安慰劑組忠者的不良反應(yīng)。表2.精神分裂癥患者短期(最長(zhǎng)6周)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，口服齊拉發(fā)生的不良反應(yīng)錐體外系癥狀包括下列不良反應(yīng)、錐體外系癥狀，肌張力亢進(jìn)，肌張力障礙﹑運(yùn)動(dòng)障礙﹑運(yùn)動(dòng)功能減退﹑震顫﹑麻痹和搐顫。在精神分裂癥臨床試驗(yàn)中，這些不良反應(yīng)均不是單獨(dú)發(fā)生﹑且發(fā)生率≥5%。頭暈包括眩暈和頭暈兩種。短期﹑安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中劑量依賴性不良反應(yīng)集合分析4個(gè)研究中劑量-反應(yīng)關(guān)系表明，下列不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量明顯相關(guān)、無力﹑低血壓﹑厭食﹑口干﹑流涎增加，關(guān)節(jié)痛﹑焦慮﹑頭暈﹑昏厥﹑張力過強(qiáng)﹑嗜眠﹑震顫﹑鼻炎﹑疹和視覺異常。錐體外系綜合癥(EPS)、短期，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，治療組和安慰劑組EPS的發(fā)生率分別為14%和8%。經(jīng)Simpson-Angus測(cè)量表(主要評(píng)價(jià)EPS)和BarnesAkathisia表(主要評(píng)價(jià)靜坐不能)評(píng)估，治療組和安慰劑組間無差異。生命體征變化、齊拉與性低血壓有關(guān)。體重增加、集合分析4周和6周安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示齊拉治療組和安慰劑組體重超過初始體重7%的患者比例分別為10%和4%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與安慰劑組相比，治療組體重平均增加0.5kg。在這些臨床試驗(yàn)中，給藥組組和安慰劑組出現(xiàn)體重增加的不良反應(yīng)率分別為0.4%和0.4%。長(zhǎng)期用齊拉治療期間，與體重正常(體重指數(shù)BMI=23-27)或體重過重(BMI>27)的患者相比，BMI較低(BMI<23)的患者平均體重增加最大﹑體重顯著增加(體重的7%)的發(fā)生率也最高?；€BMI低的患者體重平均增加1.4kg，基線BMI正常的患者體重?zé)o變化，基線BMI高的患者體重平均降低1.3kg。心電圖(ECG)變化、齊拉與QTc間期增加有關(guān)，患者用齊拉后心率平均增加1.4次/分，患者服安慰劑心率平均降低0.2次/分。上市前口服齊拉的其他不良反應(yīng)下面按身體系統(tǒng)和發(fā)生率歸類不良反應(yīng)，常見不良反應(yīng)、發(fā)生率至少為1%；不常見不良反應(yīng)、1/1000<發(fā)生率<1/100；罕見不良反應(yīng)、發(fā)生率<1/1000。全身、常見不良反應(yīng)、腹痛﹑感冒樣癥狀﹑發(fā)燒﹑意外跌倒﹑面部浮腫﹑寒戰(zhàn)﹑光敏反應(yīng)﹑肋痛﹑體溫過低﹑駕駛機(jī)動(dòng)車意外。心血管系統(tǒng)、常見、心動(dòng)過速﹑高血壓﹑立位性低血壓；少見不良反應(yīng)、心動(dòng)過緩﹑心絞痛﹑心房顫動(dòng)；罕見不良反應(yīng)、1級(jí)AV傳導(dǎo)阻滯﹑束支傳導(dǎo)阻滯﹑靜脈炎﹑肺栓子﹑心肥大﹑腦梗塞﹑腦血管意外﹑深度血栓性靜脈炎﹑心肌炎﹑血栓性靜脈炎。消化系統(tǒng)、常見不良反應(yīng)、厭食﹑嘔吐；少見不良反應(yīng)、直腸出血﹑吞咽困難﹑舌水腫;罕見不良反應(yīng)、牙齦出血﹑黃疸﹑糞便嵌塞﹑γ-谷氨酰轉(zhuǎn)氨酶升高﹑嘔血﹑膽汁阻塞性黃疸﹑肝炎﹑肝腫大﹑口粘膜白斑病﹑脂肪肝﹑黑吐癥。內(nèi)分泌系統(tǒng)、罕見不良反應(yīng)、甲狀腺機(jī)能減退，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，甲狀腺炎。血液淋巴系統(tǒng)、少見不良反應(yīng)、貧血﹑淤血﹑白細(xì)胞增多﹑白細(xì)胞減少﹑嗜曙紅細(xì)胞增多﹑淋巴結(jié)病;罕見不良反應(yīng)、血小板減少﹑低色素性貧血﹑淋巴細(xì)胞增多﹑單核細(xì)胞增多﹑嗜堿粒細(xì)胞增多﹑淋巴水腫﹑紅細(xì)胞增多癥﹑血小板增多癥。代謝和營養(yǎng)性疾病、少見不良反應(yīng)、激越﹑錐體外系癥狀﹑震顫﹑張力障礙﹑張力亢進(jìn)﹑運(yùn)動(dòng)障礙﹑敵意﹑顫搐﹑感覺異常﹑意識(shí)混亂﹑眩暈﹑運(yùn)動(dòng)功能減退﹑運(yùn)動(dòng)功能增加﹑步態(tài)異常﹑動(dòng)眼神經(jīng)危象﹑感覺遲鈍﹑共濟(jì)失調(diào)﹑健忘癥﹑齒輪樣強(qiáng)直﹑妄想﹑張力減退﹑運(yùn)動(dòng)不能﹑發(fā)音困難﹑戒斷綜合征﹑舞蹈癥﹑復(fù)視﹑運(yùn)動(dòng)失調(diào)﹑神經(jīng)??；少見不良反應(yīng)、麻痹；罕見不良反應(yīng)、肌陣攣﹑眼球震顫癥﹑斜頸﹑口周感覺異常﹑角弓反張﹑反射增強(qiáng)﹑牙關(guān)緊閉癥。呼吸系統(tǒng)、常見不良反應(yīng)、呼吸困難；少見不良反應(yīng)、肺炎；罕見不良反應(yīng)、咳血﹑喉痙攣。皮膚及附屬器官、不常見、斑丘疹﹑蕁麻疹﹑禿頂﹑濕疹﹑表皮脫落性皮炎﹑接觸性皮炎﹑水泡大皰疹。特殊感覺、常見不良反應(yīng)、真菌性皮炎；少見不良反應(yīng)、結(jié)膜炎﹑干眼﹑耳鳴﹑瞼炎﹑白內(nèi)障﹑畏光；罕見不良反應(yīng)、眼出血﹑視野缺損﹑角膜炎﹑結(jié)膜炎。泌尿生殖系統(tǒng)、少見不良反應(yīng)、陽痿﹑異常射精﹑閉經(jīng)﹑血尿﹑月經(jīng)過多﹑女性性泌乳﹑多尿癥﹑尿潴留﹑子宮不規(guī)則出血﹑男性性功能障礙﹑性快感缺失﹑糖尿；罕見不良反應(yīng)、男子女性型﹑出血﹑夜尿癥﹑少尿﹑女性性功能障礙﹑子宮出血。上市后的使用中觀察到的其他不良反應(yīng)上市后報(bào)告的﹑未在上面介紹的不良反應(yīng)包括下面這些不良反應(yīng)，根據(jù)發(fā)生率的定義屬于罕見不良反應(yīng)(并且尚未確定與齊拉治療的因果關(guān)系)、心臟疾病、心動(dòng)過速﹑尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常(同時(shí)有很多混雜因素一參見注意事項(xiàng))。生殖系統(tǒng)和乳腺疾病、溢乳、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神抑制藥惡性綜合征、精神疾病、失眠、皮膚及皮下組織疾病、過敏性反應(yīng)﹑皮疹、血管疾病、性低血壓。在中國進(jìn)行的驗(yàn)證性臨床研究中，經(jīng)判斷與鹽酸齊拉片相關(guān)的不良事件共35例(77例次)，主要為靜坐不能﹑肌強(qiáng)直﹑震顫﹑口干﹑視力模糊﹑便秘﹑頭昏﹑活動(dòng)減少﹑失眠﹑嗜睡﹑唾液增多﹑惡心嘔吐及食欲減退或厭食，少見頭痛﹑出汗﹑鼻塞等。受試患者的呼吸﹑心率﹑血壓等生命體征無明顯變化，血﹑尿常規(guī)﹑肝功能﹑腎功能和心電圖未見與用藥有關(guān)的異常變化，但觀察到部分患者血象﹑肝功能(轉(zhuǎn)氨酶)﹑甘油三酯﹑乳酸脫氫酶表現(xiàn)出升高趨勢(shì)，雖無臨床意義，卻提示廣泛用藥時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)患者肝功變化，嚴(yán)重肝臟疾病者慎用。心電圖異常改變鹽酸齊拉片組出現(xiàn)7例，大多為竇性心動(dòng)過速或不齊，未發(fā)現(xiàn)Q-T間期延長(zhǎng)病例。

1.QT間期延長(zhǎng)齊拉劑量依賴性延長(zhǎng)QT間期，并且已經(jīng)證實(shí)一些延長(zhǎng)QT間期的藥物與致死性心律不齊有關(guān)。具有QT間期延長(zhǎng)病史的患者(包括先天性長(zhǎng)QT間期綜合征)、近期出現(xiàn)急性心肌梗塞的患者和非代償性心衰的患者禁用齊拉。齊拉禁忌與在藥效學(xué)方面能夠延長(zhǎng)QT間期的藥物、或者在處方信息中禁忌用于QTc間期延長(zhǎng)患者的藥物、以及有黑框警告慎重用于QTc間期延長(zhǎng)患者的藥物合用。齊拉不應(yīng)與多非利特、索他洛爾、奎尼丁、其他Ia和III類抗心律失常藥、美索達(dá)嗪、硫利達(dá)嗪、氯丙嗪、氟派利多、匹莫齊特、司帕沙

1.與癡呆有關(guān)的老年精神病患者死亡率增加。與安慰劑相比，與癡呆有關(guān)的老年精神病患者服用非典型抗精神病藥物后死亡率有增加的風(fēng)險(xiǎn)。齊拉未批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)的精神病(見警示語)。
2.齊拉治療引起QTc延長(zhǎng)，比四種對(duì)照藥物(利培酮、奧氮平、喹硫平和氟醇)對(duì)QTc的影響長(zhǎng)約9-14毫秒，但是比硫利噠嗪約短14毫秒。一些能延長(zhǎng)QT/QTc間期的藥物被認(rèn)為與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常(torsadedepointes)的發(fā)生及猝死有關(guān)。QT/QTc間期延長(zhǎng)與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常的關(guān)系在QT/QTc間期增加幅度較大時(shí)(增加幅度超過20毫秒)比較明確，但是QT/QTc間期延長(zhǎng)幅度較小時(shí)，也會(huì)增加尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，或者在一些易感個(gè)體增強(qiáng)其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，比如有低鉀血癥、低鎂血癥或遺傳易感個(gè)體。盡管在上市前臨床研究中，患者服用推薦劑量齊拉尚未出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常(torsadede.pointes)，但因經(jīng)驗(yàn)太少，尚不能排除其潛在的風(fēng)險(xiǎn)。與其他幾種抗精神病藥相比，齊拉延長(zhǎng)QTc間期的作用較強(qiáng)，增加了治療過程中猝死的風(fēng)險(xiǎn)。這種可能性在選擇治療藥物時(shí)應(yīng)予以高度重視。
3.低血鉀或低血鎂能增加QT延長(zhǎng)和心律不齊的風(fēng)險(xiǎn)。低血鉀/鎂的患者在治療前應(yīng)補(bǔ)充電解質(zhì)。齊拉治療期間又服用利尿劑的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)。有嚴(yán)重心血管疾病痛史的患者，如QT間期延長(zhǎng)、近期內(nèi)的急性心肌梗塞、失代償性心衰或者心律失常的患者，應(yīng)避免接受齊拉兩酮治療。如果發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)了持續(xù)性QTc>500毫秒，應(yīng)停用齊拉。
4.服用齊拉后出現(xiàn)了提示有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常發(fā)生的癥狀(如頭暈、心悸、昏厥等)的患者，醫(yī)生應(yīng)用Holter監(jiān)測(cè)法對(duì)患者作進(jìn)一步評(píng)價(jià)。
5.惡性綜合征(NMS)已經(jīng)有報(bào)道抗精神病藥治療可以誘發(fā)一組致死性的復(fù)合癥狀群，統(tǒng)一命名為“惡性綜合征”(NMS)。NMS的臨床癥狀為、高熱、肌僵、精神狀態(tài)改變和植物神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂(如、脈搏不規(guī)律和血壓不穩(wěn)、心動(dòng)過速、出汗和心律失常);其他體征包括、肌酐磷酸酶升高、蛋白尿和急性腎衰。應(yīng)用齊拉也有發(fā)生NMS的可能，NMS的處理包括、
(1)一旦發(fā)生應(yīng)立即停止抗精神病藥以及其他非必須使用的藥物治療。
(2)并進(jìn)行相應(yīng)對(duì)癥支持治療和密切監(jiān)測(cè)。
(3)如果合并其他嚴(yán)重軀體疾病，應(yīng)當(dāng)采取特殊的治療措施積極治療。目前對(duì)于NMS尚無公認(rèn)的特效治療方法。如患者恢復(fù)后需要再次使用抗精神病藥物，應(yīng)慎重考慮選擇適當(dāng)?shù)目咕癫∷幹委煛ｍ殞?duì)患者情況進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，因有報(bào)道有復(fù)發(fā)NMS的可能。
6.遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(TD)使用齊拉時(shí)應(yīng)采取盡可能減少TD發(fā)生的給藥方式。如果用齊拉治療的患者出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀或體征，應(yīng)考慮停藥、但有些患者即使出現(xiàn)該癥狀，仍需要繼續(xù)服用齊拉治療。
7.高血糖和兒型糖尿病服用非典型抗精神病藥物的患者已報(bào)道出現(xiàn)高血糖癥，使用齊拉的患者尚無高血糖癥和糖尿病的報(bào)道。但是尚不清楚齊拉無此不良反應(yīng)報(bào)道是否僅與臨床使用尚少有關(guān)。
8.皮疹、在齊拉兩酮的上市前試驗(yàn)中，約596的患者出現(xiàn)皮疹/蕁麻疹，因此停藥的患者約為1/6。皮疹的發(fā)生率與齊拉的劑量有關(guān)，但是也可能是因?yàn)榛颊咻^長(zhǎng)時(shí)間接受高劑量藥物治療的緣故。幾例皮疹患者，出現(xiàn)了相關(guān)的全身癥狀和體征，如WBCs計(jì)數(shù)增加。絕大多數(shù)患者用抗組胺藥、或停藥等輔助措施就能迅速改善癥狀。出現(xiàn)不能確定病因的皮疹時(shí)，應(yīng)停用齊拉。
9.性低血壓、齊拉可能引起一些患者發(fā)生性低血壓，出現(xiàn)頭暈、心動(dòng)過速、昏厥等，特別是在用藥初期和劑量調(diào)整期。這可能與齊拉的Q1-腎上腺素拮抗劑特性有關(guān)。齊拉兩酮誘發(fā)昏厥的發(fā)生率為0.6%。有心血管病史(心肌梗塞、缺血性心臟病、心衰或傳導(dǎo)異常)、腦血管病史或易于出現(xiàn)低血壓的軀體疾病病史(脫水、血容量不足和服用抗高血壓藥)的患者應(yīng)慎用齊拉。
10.癲癇、臨床試驗(yàn)期間，齊拉誘發(fā)癲癇的發(fā)生率為0.4%。造成癲癇的原因十分復(fù)雜，和其他抗精神病藥一樣，有癲癇病史或癲癇發(fā)生閾值降低(如阿爾茨海默病，即早老性癡呆)的患者應(yīng)慎用齊拉。在65歲以上的人群中，息有癲癇發(fā)生閾值降低的疾病比較普遍。
11.吞咽困難、食管運(yùn)動(dòng)異常和誤吸均可能與服用抗精神病藥有關(guān)。有吸入性肺炎風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)慎用齊拉和其他抗精神病藥。
12.高催乳素血癥、與其他多巴胺D2受體拮抗劑一樣，齊拉能升高人體內(nèi)催乳素水平。約1/3的人患乳腺癌可能是催乳素依賴性的，確診為乳腺癌的患者應(yīng)慎重考慮是否服用齊拉。截至目前的臨床研究和流行病學(xué)研究表明，長(zhǎng)期服用齊拉與精神病人腫瘤的發(fā)生無關(guān)?，F(xiàn)有的資料太少，還不適宜作出最后的結(jié)論。
13.潛在損害認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能、齊拉最常見的不良反應(yīng)為嗜睡。在4-6周安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，齊拉和安慰劑組嗜睡的發(fā)生率分別為14X，和7%。在短期臨床試驗(yàn)中，因嗜睡導(dǎo)致脫落的患者比例為0.3%。服藥期間患者應(yīng)謹(jǐn)慎從事需要精神支配的活動(dòng)，如駕駛機(jī)動(dòng)運(yùn)輸工具或駕駛具有危險(xiǎn)性的機(jī)械，直到有理由確認(rèn)，齊拉治療不會(huì)對(duì)上述活動(dòng)產(chǎn)生不良影響為止。
14.異常勃起、上市前的資料中僅1例患者出現(xiàn)異常勃起。異常勃起與齊拉之間的關(guān)系尚未確定。具有a-腎上腺素能受體阻斷作用的藥物能誘發(fā)異常勃起，本品可能具有誘發(fā)異常勃起的作用。
15.體溫調(diào)節(jié)、盡管上市前沒有齊拉影響體溫調(diào)節(jié)功能的報(bào)道，但由于抗精神病藥具有干擾體溫調(diào)節(jié)中樞的能力，建議如果患者忠有導(dǎo)致體溫升高的狀況時(shí)，如過度運(yùn)動(dòng)、暴蹭在極熱環(huán)境中、服用抗膽堿能的藥物或處于脫水狀態(tài)時(shí)，應(yīng)慎用齊拉。
16.自殺、精神疾病患者均具有潛在的自殺意圖，藥物治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)患者。處方齊拉的藥量應(yīng)為有效控制癥狀的最小劑量，以降低藥物過盈風(fēng)險(xiǎn)。
17.合并其他疾病患者的用藥、齊拉用于治療伴某些其他全身性疾病患者的臨床經(jīng)驗(yàn)十分有限，還未系統(tǒng)評(píng)價(jià)在近期患有心肌梗塞或不穩(wěn)定性心臟病患者中使用齊拉的。心臟病患者應(yīng)慎用齊拉。?

20mg*20片/盒

處方藥

非醫(yī)保

否

24個(gè)月

國產(chǎn)

只有當(dāng)孕婦服藥的益處大于藥物對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，齊拉才可用于妊娠女性。目前尚不清楚齊拉是否分泌入母乳中，服用齊拉的婦女不應(yīng)哺乳。

兒童患者使用齊拉的安全性和尚未評(píng)估。

應(yīng)降低起始劑量、緩慢調(diào)整劑量，并密切監(jiān)測(cè)患者。

1.齊拉不能與延長(zhǎng)QT間期的藥物合用。
2.齊拉主要為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，與其他中樞活物合用應(yīng)十分謹(jǐn)慎。
3.齊拉能誘發(fā)低血壓，能增強(qiáng)抗高血壓藥物的。
4.齊拉拮抗左旋多巴胺和多巴胺激動(dòng)劑。其他藥物對(duì)齊拉的影響卡馬西平：卡馬西平為CYP3A4誘導(dǎo)劑，每天2次連續(xù)21天服用20mg卡馬西平，患者齊拉的AUC降低約35%?？R西平劑量越高，齊拉的AUC降得越多。酮康唑：酮康唑?yàn)閺?qiáng)效CYP3A4抑制劑，患者每天服用二次400mg酮康唑5天，齊拉的AUC和Cmax增加35-40%。其他CYP3A4抑制劑有相似的作用。西米替?。?00mg西米替丁，每日一次，服用2天，對(duì)齊拉藥代動(dòng)力學(xué)無影響。制酸劑：合用30ml抗酸劑(Maalox)，對(duì)齊拉藥代動(dòng)力學(xué)無影響。此外，在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，對(duì)入組的精神分裂癥患者進(jìn)行的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，與苯扎托品、普萘洛爾和勞拉合用，齊拉的藥代動(dòng)力學(xué)無顯著性改變。齊拉對(duì)其他藥物的影響體外試驗(yàn)表明，與主要經(jīng)CYPIA2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4清除的藥物合用，齊拉不會(huì)干擾其代謝。幾乎沒有因?yàn)橹脫Q作用而造成齊拉與其他藥物間的相互作用。r鋰：齊拉(BID40mg)、與鋰(BID450mg)合用7天，不會(huì)影響鉀的穩(wěn)態(tài)血藥濃度或腎清除率?？诜茉兴帲糊R拉(20mg，BID)與口服避孕藥炔雌醇(0.03mg)和左炔諾孕酮(0.15mg)合用，不會(huì)影響這兩種口服避孕藥的藥代動(dòng)力學(xué)。右美沙芬：與體外試驗(yàn)結(jié)果一致，一項(xiàng)在健康志愿者中進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，齊拉不會(huì)改變CYP2D6的底物一右美沙芬代謝生成其主要代謝產(chǎn)物右啡烷的過程。尿中右美沙芬/右啡烷的比值無顯著性改變。

未進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)且無可供參考數(shù)據(jù)。

藥理作用:
齊拉是一種非典型抗精神病藥，其結(jié)構(gòu)與吩噻嗪類或丁酰苯類抗精神病藥物不同。體外研究顯示，齊拉對(duì)多巴胺D2、D3、5-羥色胺5HT2A、5HT2C、5HT1A、5HT1D、α1-腎上腺素能受體具有較高的親和力，對(duì)組胺H1受體具有中等親和力，對(duì)包括M膽堿能受體在內(nèi)的其他受試受體/結(jié)合位點(diǎn)未見親和力。齊拉對(duì)D2、5HT2A、5HT1D受體具有拮抗作用，對(duì)5HT1A受體具有激動(dòng)作用。齊拉能抑制突觸對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取。
與其他抗精神分裂癥藥物一致，齊拉的作用機(jī)制不明確。研究認(rèn)為其抗精神分裂癥作用可能是通過對(duì)D2和5HT2受體的拮抗作用來發(fā)揮的，對(duì)其他相似親和力受體的拮抗作用可能是導(dǎo)致其他治療作用和副作用的原因。對(duì)H1受體的拮抗作用可能是齊拉產(chǎn)生嗜睡的原因，對(duì)?1-腎上腺素能受體的拮抗作用可是產(chǎn)生性低血壓的原因。
毒理研究:
遺傳毒性Ames試驗(yàn)中，在無代謝活化時(shí)齊拉可使一株鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變率升高。小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果均為陽性，小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。
生殖毒性SD大鼠在齊拉劑量為10～160mg/kg/天（按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的0.5～8倍）時(shí)可見交配時(shí)間延長(zhǎng)，在劑量為160mg/kg/天時(shí)生育力降低，在劑量為40mg/kg/天時(shí)對(duì)生育力未見影響。雄性大鼠在劑量為160mg/kg/天時(shí)與未給藥雌性大鼠交配后，未見生育力降低，因此齊拉可能僅對(duì)雌性大鼠的生育力有影響。在一項(xiàng)周期為6個(gè)月的大鼠試驗(yàn)中，給藥劑量為200mg/kg（按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的10倍），未見對(duì)睪丸的影響。
大鼠致畸敏感期給予齊拉10～160mg/kg/天，可見胎仔體重降低、骨骼骨化延遲，但未見畸形，對(duì)發(fā)育無影響劑量為5mg/kg/天。在劑量為40和160mg/kg時(shí)可見母體毒性。家兔致畸敏感期給予齊拉30mg/kg/天（按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的3倍）可見胎仔結(jié)構(gòu)畸形發(fā)生率增加，對(duì)發(fā)育無影響劑量為10mg/kg/天。
大鼠圍產(chǎn)期給予齊拉10mg/kg/天（按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的0.5倍）或更高劑量，死產(chǎn)數(shù)增加，哺乳前4天存活動(dòng)物數(shù)減少。在劑量為5mg/kg/天（按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的0.2倍）時(shí)，可見子代動(dòng)物發(fā)育延遲和神經(jīng)行為功能受損。
致癌性LongEvans大鼠和CD-1小鼠摻食法分別給予齊拉2、6、12mg/kg/天或50、100、200mg/kg/天（按mg/m2推算，分別相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的0.1～0.6倍和1～5倍），連續(xù)24個(gè)月。與對(duì)照組比較，大鼠和雄性小鼠中未見腫瘤發(fā)生率增加。在雌性小鼠中，可見垂體腺瘤和垂體癌、乳腺癌發(fā)生率呈劑量依賴性增加。嚙齒類動(dòng)物長(zhǎng)期給予其他抗精神病藥物可見垂體和乳腺增生，認(rèn)為是催乳素介導(dǎo)的。小鼠摻食法給予齊拉100、200mg/kg/天，連續(xù)1個(gè)月，可見雌性小鼠血清催乳素水平升高，雄性小鼠無影響。大鼠摻食法給予齊拉也未見催乳素改變。嚙齒類動(dòng)物中催乳素介導(dǎo)的內(nèi)分泌腫瘤對(duì)人體用藥風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚不明確。

齊拉的藥理活性主要來自原形藥物?？诜}酸齊拉后經(jīng)胃腸道吸收良好，分布廣泛，6-8小時(shí)達(dá)血漿峰濃度，1—3天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度，血漿蛋白結(jié)合率大于99%，齊拉的平均表觀分布容積為1.5L/kg，餐時(shí)服用20mg藥物的絕對(duì)生物利用度約為60%，食物能增加本品的吸收約2倍。在推薦的臨床劑量范圍內(nèi)，齊拉的平均終末半衰期（T1/2）約為7小時(shí)，平均表觀系統(tǒng)清除率為7.5mL/min/kg。血漿蛋白結(jié)合率大于99%。口服齊拉后主要經(jīng)肝臟充分代謝，僅少量原形藥經(jīng)尿液（<1%）和糞便（<4%）排泄。齊拉主要經(jīng)三種代謝途徑消除、生成四種主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物:苯并異噻唑(BITP)亞砜、BITP-砜、齊拉亞砜和S-甲基-二氫齊拉。經(jīng)尿液和糞便排泄的藥物分別約為20%和66%，血清中原形齊拉約為44%。體外人肝細(xì)胞組分研究表明，經(jīng)兩步生成S-甲基-二氫齊拉。體外人肝微粒體和重組酶研究表明，氧化代謝齊拉的CYP酶主要是CYP3A4，CYP1A2的作用較弱。在體分泌和代謝資料表明，不足1/3的齊拉經(jīng)細(xì)胞色素P450氧化代謝消除，約2/3齊拉經(jīng)醛氧化酶代謝清除。對(duì)醛氧化酶有臨床意義的抑制劑或激動(dòng)劑情況尚不清楚。
年齡、性別和種族對(duì)齊拉藥代動(dòng)力學(xué)無影響。不需要調(diào)整劑量。
吸：體外人肝細(xì)胞酶進(jìn)行的研究表明，齊拉不是CYP1A2酶的底物，吸應(yīng)該對(duì)齊拉的藥代動(dòng)力學(xué)無影響。群體藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果與體外研究結(jié)果一致，群體藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，吸和不吸對(duì)齊拉的藥代動(dòng)力學(xué)無影響。
腎損傷：齊拉代謝率高，經(jīng)腎分泌的原形藥物低于1%，單獨(dú)腎損傷對(duì)齊拉的藥代動(dòng)力學(xué)無明顯影響，不需根據(jù)腎功能損傷程度調(diào)整用藥劑量。
肝損傷：齊拉主要經(jīng)肝臟清除，肝損傷會(huì)導(dǎo)致齊拉AUC增加。對(duì)13例Childs-PughA型和B型壞死性肝炎受試者進(jìn)行的多劑量（20mg，每日兩次，連續(xù)5天）研究結(jié)果顯示，Childs-PughA型和B型受試者與相匹配的對(duì)照者（n=14）比較，AUC0-12分別增加13%和34%。肝損害者的半衰期為7.1小時(shí)，而對(duì)照者為4.8小時(shí)。在狗體進(jìn)行的毒理研究，當(dāng)給予口服藥物，藥物暴露(血漿AUC)是最大臨床暴露量2倍的劑量時(shí)，出現(xiàn)肝內(nèi)膽汁淤積和血清ALT升高、堿性磷酸酶升高。在嚴(yán)重肝臟功能損害患者中使用齊拉的經(jīng)驗(yàn)還不足，因此，在這組患者中，應(yīng)謹(jǐn)慎使用齊拉。

密封保存。

初始治療：一次20mg(一片)，一日二次，餐時(shí)口服。視病情可逐漸增加到一次80mg(四片)﹑一日二次。為了確保最低有效劑量，在調(diào)整劑量前應(yīng)仔細(xì)觀察患者用藥后的反應(yīng)。劑量調(diào)整間隔一般應(yīng)不少于2天，因?yàn)榭诜酒吩?-3天內(nèi)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。維持治療：應(yīng)定期評(píng)估并確定患者是否需維持治療。盡管齊拉維持治療的時(shí)間長(zhǎng)短尚未確定，但在52周臨床試驗(yàn)中，精神分裂癥患者持續(xù)使用齊拉的有效劑量為：一次20-80mg，一日二次。在維持治療期間，應(yīng)采用最低有效劑量，多數(shù)情況下，使用20mg齊拉每日兩次即足夠。特殊人群用藥：不同年齡﹑性別﹑種族人群，以及腎功能或者肝功能損傷的患者，一般均無需調(diào)整劑量。?

本品為類白色或淺紅色片。