千虹醫(yī)藥網(wǎng)9月6日訊　記者近日了解到，由聯(lián)合賽爾研發(fā)的國內(nèi)首個(gè)甲狀旁腺激素（1-34）片段（特立帕肽）生物類似藥獲得批準(zhǔn)上市。特立帕肽是骨質(zhì)疏松治療領(lǐng)域的重磅藥物，2016年該產(chǎn)品全球銷售額達(dá)到15億美元。作為2017年國內(nèi)首個(gè)獲批上市的生物制品，該藥順利通過嚴(yán)苛的722臨床數(shù)據(jù)核查，將為國內(nèi)骨質(zhì)疏松患者提供一項(xiàng)新的選擇。

 

　　我國是全世界骨質(zhì)疏松人數(shù)最多的國家，有數(shù)據(jù)顯示目前我國骨質(zhì)疏松患者為9000萬人，預(yù)計(jì)到2025年該數(shù)字將上升到1.5億。然而，與巨大的市場潛力相矛盾的是，目前我國無論是患者、醫(yī)生還是企業(yè)，對骨質(zhì)疏松治療用藥價(jià)值的認(rèn)識都遠(yuǎn)沒有達(dá)到相應(yīng)深度。

 

　　1---疾病重視度不夠

 

　　臨床需求未滿足，需解決藥物可及性

 

　　從作用機(jī)理來看，除鈣劑和維生素D等基礎(chǔ)藥物外，骨質(zhì)疏松臨床治療用藥可以分為兩大類：一類是抑制骨吸收類藥物，主要包括雙磷酸鹽類（阿論膦酸鈉、唑來膦酸等）、降鈣素類、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、RANKL抑制劑等；另一類是促進(jìn)骨形成類藥物，主要為甲狀旁腺激素（1-34）片段。

 

　　目前國內(nèi)骨質(zhì)疏松治療市場幾乎由抑制骨吸收類藥物主導(dǎo)，根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)“中國城市公立醫(yī)院化學(xué)藥終端監(jiān)測分析系統(tǒng)”（HDM系統(tǒng)）數(shù)據(jù)，2015年國內(nèi)重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院骨質(zhì)疏松治療藥物市場僅為23.06億元，雙膦酸鹽類占據(jù)大約30%的份額。

 

　　絕大多數(shù)患者未得到明確診斷，即便是已經(jīng)明確診斷的患者也沒有得到治療，因?yàn)槔夏耆顺３Ｍ瑫r(shí)患有多種疾病，如：高血壓、冠心病、糖尿病等，而骨質(zhì)疏松癥在未發(fā)生骨折之前往往處于可忽視或者不被重視的狀態(tài)，如一旦發(fā)生髖部或者下肢骨折，臥倒病榻不能活動時(shí)，原心、腦、腎、肺等臟器疾病就會加重及功能急劇下降，后果嚴(yán)重。

 

　　這就源于對骨質(zhì)疏松缺乏認(rèn)識，國內(nèi)老百姓往往是發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折后才到醫(yī)院得到骨質(zhì)疏松明確診斷，此時(shí)骨量已經(jīng)大幅流失，病癥已經(jīng)進(jìn)展到比較嚴(yán)重的階段，抑制骨吸收類藥物所能發(fā)揮的作用十分有限。同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌代謝疾病研究室主任張秀珍指出，“抑制骨吸收類藥物使用的最佳時(shí)機(jī)是骨質(zhì)剛開始快速丟失時(shí)，一般在患者60歲左右，破骨細(xì)胞相對更加活躍的時(shí)期；而當(dāng)骨質(zhì)流失到比較嚴(yán)重的程度時(shí)，就亟需應(yīng)用促進(jìn)骨形成類藥物提升骨量，改善骨微結(jié)構(gòu)。”

 

　　據(jù)悉，特立帕肽是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)應(yīng)用于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的促骨形成藥物，臨床研究表明特立帕肽通過促骨形成作用，不僅可以提高骨密度，還能明顯改善骨質(zhì)量，有效降低骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

 

　　原研藥企禮來研發(fā)的特立帕肽于2011年進(jìn)入中國市場，也是目前國內(nèi)市場中唯一一個(gè)促骨形成類藥物。然而，該藥治療費(fèi)用月均6000元以上，治療周期少則3個(gè)月，多則長達(dá)24個(gè)月，大多數(shù)患者難以負(fù)擔(dān)高昂的治療費(fèi)用。加之醫(yī)生對于促骨形成藥物沒有足夠的處方經(jīng)驗(yàn)，讓相當(dāng)多的醫(yī)生對于促骨形成藥物的認(rèn)識也僅僅停留在理論階段。特立帕肽在中國的市場表現(xiàn)跟全球市場相比相去甚遠(yuǎn)。

 

　　此外，骨質(zhì)疏松患者多為60歲以上的老年人，往往伴隨著高血壓、糖尿病等其他常見慢性疾病。醫(yī)生和患者對骨質(zhì)疏松治療的重視程度在這些疾病面前顯得相形見絀。

 

　　因此，為骨質(zhì)疏松患者提供可負(fù)擔(dān)的促進(jìn)骨形成類藥物，更多的企業(yè)加入到促骨形成藥物宣導(dǎo)的陣營變得尤為重要。記者查詢到，除了此次由聯(lián)合賽爾研發(fā)的特立帕肽生物類似藥即將上市外，中科生龍達(dá)、蘇州金盟等企業(yè)的在研產(chǎn)品也處于臨床不同階段，其中有個(gè)別企業(yè)已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)?？梢灶A(yù)見的是，未來隨著這些產(chǎn)品的陸續(xù)上市，促進(jìn)骨形成類藥物的可及性將在國內(nèi)得到極大滿足。

 

　　2---市場潛力漸釋放

 

　　競爭趨于激烈，國內(nèi)企業(yè)亟需發(fā)力

 

　　此前曾有分析指出，在骨質(zhì)疏松領(lǐng)域，國內(nèi)企業(yè)對于一些上市多年的品種仿制乏力，并不像受大多數(shù)藥企重視的腫瘤、糖尿病、抗感染疾病等領(lǐng)域。

 

　　但記者在采訪中獲悉，不少國內(nèi)企業(yè)實(shí)際上也在緊盯骨質(zhì)疏松市場，相關(guān)產(chǎn)品線的布局都蠢蠢欲動。“隨著中國進(jìn)入老齡化社會，骨質(zhì)疏松患病人數(shù)會持續(xù)增加，骨質(zhì)疏松治療藥物的市場規(guī)模無疑會越來越大。”聯(lián)合賽爾特立帕肽市場部產(chǎn)品經(jīng)理劉挺表示，骨質(zhì)疏松領(lǐng)域面臨的尷尬現(xiàn)狀是患病率、診斷率和治療率之間存在巨大的差距，醫(yī)生和患者都存在認(rèn)識不足的情況。“但也要看到，最近幾年醫(yī)生和患者對疾病治療的重視程度已經(jīng)在逐步提高，骨質(zhì)疏松市場的潛力也會逐步釋放出來。”

 

　　事實(shí)上，具體到化藥領(lǐng)域，骨質(zhì)疏松治療藥已經(jīng)出現(xiàn)了扎堆申報(bào)的趨勢，前有雙磷酸鹽，后有包括巴多昔芬在內(nèi)的昔芬類藥物，多個(gè)品種都吸引了數(shù)十家以上的廠家申報(bào)。

 

　　而就生物藥領(lǐng)域來看，由于技術(shù)門檻相對較高，平臺投入較大，參與競爭的企業(yè)并不如化藥激烈。以特立帕肽為例，其屬于激素類藥物，單次給藥劑量很低，質(zhì)量控制難度較大，從2003年開始陸續(xù)申報(bào)的企業(yè)合計(jì)也只有十家左右。另一方面，從2015年開始CFDA對臨床數(shù)據(jù)核查態(tài)勢愈發(fā)嚴(yán)厲，有相當(dāng)一部分在研品種停留在臨床階段或者撤回申報(bào)。

 

　　 “早期國內(nèi)生物技術(shù)不是很成熟，平臺門檻相對較高，但越來越多的資本開始介入，眼下很多小公司研發(fā)進(jìn)度非?？?，未來的競爭可能會更加激烈?！庇袠I(yè)內(nèi)人士如是預(yù)判。

 

　　除了資本與技術(shù)上的競爭，潛在的專利之爭也值得企業(yè)關(guān)注。據(jù)記者了解，禮來就特立帕肽在國內(nèi)申請了制劑專利和適應(yīng)癥專利保護(hù)。聯(lián)合賽爾對禮來的這兩項(xiàng)專利進(jìn)行了主動挑戰(zhàn)，最終禮來制劑專利被無效，聯(lián)合賽爾僅以較低的成本獲得適應(yīng)癥專利許可，雙方達(dá)成和解。

 

　　3---研發(fā)方向

 

　　選擇新藥還是新給藥方式？

 

　　從全球骨質(zhì)疏松在研產(chǎn)品來看，具有全新機(jī)制的新藥可謂是屈指可數(shù)，曾經(jīng)被多個(gè)調(diào)研機(jī)構(gòu)寄予厚望的單抗Romosozumab眼下正面臨前途未卜的命運(yùn)。Romosozumab通過抑制骨硬化蛋白活性而具有促進(jìn)骨形成、減少骨吸收的雙重作用，但最新公告顯示FDA已拒絕批準(zhǔn)該藥上市，并要求安進(jìn)/優(yōu)時(shí)比提供該藥物兩項(xiàng)后期研究的數(shù)據(jù)。

 

　　有業(yè)內(nèi)人士推測，增加30%的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)可能是Romosozumab被拒的主要原因。巧合的是，去年默沙東也因在臨床試驗(yàn)LOFT中發(fā)現(xiàn)增加28%中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)而放棄其骨質(zhì)疏松藥物、組織蛋白酶K抑制劑Odanacatib。

 

　　對此張秀珍教授表示，“從臨床醫(yī)生角度來看，藥物的有效性和安全性是要慎重權(quán)衡的，尤其是骨質(zhì)疏松這類以老年人為主的疾病，安全性顯得尤其重要，選擇藥物時(shí)要充分權(quán)衡患者的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，再考慮給藥的便利性。”

 

　　一般而言，口服給藥相對注射給藥更為方便，理論上來看患者依從性應(yīng)該更好，但實(shí)際上有效性也在其中發(fā)揮著重要作用。

 

　　張秀珍教授以阿侖膦酸鈉和特立帕肽兩種機(jī)制的代表藥物為例對比指出，阿侖膦酸鈉屬于口服劑型，但臨床應(yīng)用中，患者依從性也并不如想象中那么好。由于服用該藥物消化道不良反應(yīng)，加之骨質(zhì)疏松患者多為老年人群，消化功能本身就薄弱，因此很多患者常常會陷入“斷藥-病情加重-吃藥”的循環(huán)。唑來膦酸為注射用藥但仍屬于抑制骨吸收類。相比之下，盡管特立帕肽需要每天皮下注射一次，但對于發(fā)生過脆性骨折的病情嚴(yán)重的患者而言，急需提高骨量、改善骨的質(zhì)量，明顯的獲益會讓患者能夠接受高頻次注射的給藥方式，從而具有較好的依從性。

 

　　不過，張秀珍教授也同時(shí)表示，每日一次的注射給藥方式對于患者來說仍然不夠方便，在保證療效的前提下，她期待更長周期的給藥間隔或者更容易實(shí)現(xiàn)的給藥方式。

 

　　據(jù)悉，禮來曾與Zosano達(dá)成合作，試圖利用后者新型透皮輸送技術(shù)——微型針頭貼片系統(tǒng)開發(fā)甲狀旁腺激素新產(chǎn)品ZP-PTH。另一家甲狀旁腺激素受體選擇性激活劑Abaloparatide獲批企業(yè)Radius正在采用3M專利的微透皮給藥系統(tǒng)技術(shù)開發(fā)Abaloparatide透皮給藥劑型，目前正在臨床試驗(yàn)階段。

 

　　據(jù)了解，聯(lián)合賽爾正在為提升用藥的便利性做積極的探索，未來也會根據(jù)國外微針劑型研發(fā)的后續(xù)進(jìn)展適時(shí)跟進(jìn)。

 

　　結(jié)語

 

　　骨質(zhì)疏松癥的危害極大，目前由于醫(yī)生和患者的重視度還不夠，骨質(zhì)疏松的市場成熟度還相對較低。但隨著中國進(jìn)入老齡化社會，骨質(zhì)疏松癥對患者和醫(yī)生造成的困擾無法回避，醫(yī)生對于骨質(zhì)疏松治療的重視度越來越高。未來隨著更多企業(yè)和產(chǎn)品加入，骨質(zhì)疏松治療藥物市場有望做大。