千虹醫(yī)藥網(wǎng)9月27日訊　不良反應(yīng)嚴(yán)重的中藥注射劑被禁僅僅是CFDA總局加強(qiáng)實(shí)施藥品醫(yī)療器械全生命周期管理的開(kāi)始，所有不良反應(yīng)嚴(yán)重的注射劑都要面臨洗牌。

 

　　▍因不良反應(yīng)召回產(chǎn)品早有先例

 

　　最近，CFDA發(fā)布通告，又有兩款中藥注射劑部分批號(hào)因質(zhì)量問(wèn)題被全國(guó)召回，企業(yè)停止生產(chǎn)銷(xiāo)售，接受整改。

 

　　其實(shí)，這并非CFDA總局首次根據(jù)中藥注射劑的不良反應(yīng)要求企業(yè)暫停該品種生產(chǎn)和銷(xiāo)售，召回問(wèn)題批次藥品。

 

　　兩年前的2015年4月，江蘇某藥企的生脈注射液因廣東省有個(gè)別患者使用后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱癥狀，經(jīng)廣東省食品藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)，該批次藥品熱原不符合規(guī)定而被處置。

 

　　化學(xué)藥注射液也有類(lèi)似案例，也是2015年4月，根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)告，河南某藥企生產(chǎn)的葡萄糖酸鈣注射液（批號(hào)：14102421）在云南省出現(xiàn)不良事件，個(gè)別患者用藥后出現(xiàn)“寒戰(zhàn)、發(fā)熱”癥狀。經(jīng)云南省文山州食品藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)，該批次藥品“可見(jiàn)異物”項(xiàng)目不符合規(guī)定。

 

　　▍CFDA一直監(jiān)控中西注射劑不良反應(yīng)，并通報(bào)不斷

 

　　CFDA其實(shí)一直對(duì)出現(xiàn)過(guò)嚴(yán)重病例的不良反應(yīng)/事件的中藥注射劑進(jìn)行監(jiān)測(cè)并通報(bào)，如清開(kāi)靈注射液、雙黃連注射劑、葛根素氯化鈉注射液、葛根素葡萄糖注射液、葛根素注射液、注射用葛根素、穿琥寧注射劑、參麥注射劑、魚(yú)腥草注射液、莪術(shù)油注射液、蓮必治注射液、生脈注射液、香丹注射液等。

 

　　化學(xué)藥中，抗感染藥物的產(chǎn)品一直是藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的重點(diǎn)，按CFDA總局發(fā)布的《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2016年）》2016年全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)共收到抗感染藥物的不良反應(yīng)/事件報(bào)告51.8萬(wàn)例，其中嚴(yán)重報(bào)告3.3萬(wàn)例，占6.5%。抗感染藥物的不良反應(yīng)/事件報(bào)告占2016年總體報(bào)告的36.2%。與2015年相比，2016年抗感染藥物報(bào)告數(shù)量同期上升1.1%，嚴(yán)重報(bào)告同期增長(zhǎng)18.6%。

 

　　2016年抗感染藥物的藥品不良反應(yīng)報(bào)告/事件數(shù)量排名前3位的是頭孢菌素類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，排名前3位的品種為左氧氟沙星、阿奇霉素、頭孢曲松，與2015年相比，排名無(wú)變化。嚴(yán)重報(bào)告中排名前3位的是頭孢菌素類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、抗結(jié)核病藥。

 

　　表1 被不良反應(yīng)信息通報(bào)的注射劑

產(chǎn)品	藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)期數(shù)
清開(kāi)靈注射液	第1期、第21期
雙黃連注射劑	第1期、第22期
苯甲醇（注射溶媒）/苯甲醇注射液	第1期
腦蛋白水解物注射液	第2期
安乃近注射液	第2期
右旋糖酐40注射劑	第3期
甘露聚糖肽注射劑	第3期
葛根素氯化鈉注射液、葛根素葡萄糖注射液、葛根素注射液、注射用葛根素	第3期、第10期
穿琥寧注射劑	第3期、第23期
參麥注射劑	第3期
甲氧氯普胺注射劑	第4期
魚(yú)腥草注射液	第4期
安痛定注射液	第4期
阿米卡星注射液（丁胺卡那霉素注射液）	第5期
林可霉素注射液	第5期
環(huán)丙沙星注射液	第5期
克林霉素注射液	第5期、第20期
莪術(shù)油注射液	第7期
抑肽酶注射劑	第7期
蓮必治注射液	第8期
羥乙基淀粉類(lèi)注射液（羥乙基淀粉20氯化鈉注射液、羥乙基淀粉40氯化鈉注射液、羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液和羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉注射液）	第8期、第60期
注射用頭孢拉定	第9期、第18期
加替沙星注射劑	第11期、第24期
阿昔洛韋注射劑	第11期、第19期
利巴韋林注射劑	第11期
硫普羅寧注射劑	第12期
胸腺肽注射劑	第12期、第41期
含釓磁共振造影劑（釓噴酸葡胺注射液、釓貝葡胺注射液、釓雙胺注射液、釓噴酸葡胺注射液和釓特酸葡胺注射液）	第13期
頭孢曲松鈉注射劑	第14期
重組人紅細(xì)胞生成素	第15期
嗎替麥考酚酯（又名霉酚酸酯）注射劑	第15期、第74期
藻酸雙酯鈉注射劑	第20期
注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉	第21期
左氧氟沙星注射劑	第22期、第56期、第58期
炎琥寧注射劑	第23期
骨肽和復(fù)方骨肽注射劑	第26期
環(huán)孢素注射劑	第29期
喹諾酮類(lèi)注射劑（氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星、諾氟沙星、培氟沙星、依諾沙星、莫西沙星和帕珠沙星）注射劑	第35期、第58期
雙膦酸鹽注射劑（阿侖膦酸鈉、唑來(lái)膦酸、帕米膦酸二鈉、依替膦酸二鈉、伊班膦酸鈉及氯膦酸二鈉）	第37期
細(xì)辛腦注射劑	第38期
維生素K1注射液	第43期
生脈注射液	第44期
香丹注射液	第45期
注射用阿莫西林鈉	第47期
喜炎平注射液	第48期
脈絡(luò)寧注射液	第48期
鹽酸氨溴索注射劑	第49期
門(mén)冬氨酸鉀鎂注射劑	第50期
碘普羅胺注射液	第52期
紅花注射液	第52期
質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑）注射劑	第55期
頭孢唑林注射劑	第59期
甲氧氯普胺注射液	第66期
注射用頭孢硫脒	第69期
注射用單磷酸阿糖腺苷	第70期
丙酸睪酮注射液、十一酸睪酮注射液	第73期

 

　　上文所提到的葡萄糖酸鈣注射液，雖然沒(méi)有進(jìn)入藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)，但是葡萄糖酸鈣是《澄明度檢查細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)》中列出的特殊品種，可以在檢驗(yàn)中出現(xiàn)少量白點(diǎn)，葡萄糖酸鈣水的溶解度非常低，1 份葡萄糖酸鈣完全溶解需要5 份沸水或30 份冷水。

 

　　而葡萄糖酸鈣注射液中葡萄糖酸鈣的濃度是其在冷水中溶解度的3.3 倍，10%小水針的葡萄糖酸鈣注射液很容易受溫度影響變成過(guò)飽和溶液，從而在儲(chǔ)存或生產(chǎn)過(guò)程中，非常容易析出白色結(jié)晶而檢測(cè)不合格，最終對(duì)用藥安全或產(chǎn)品穩(wěn)定產(chǎn)生嚴(yán)重影響。

 

　　可見(jiàn)的異物對(duì)人體的危害非常大，可能堵塞毛細(xì)血管、形成肉芽腫，且短期內(nèi)不易發(fā)現(xiàn)，會(huì)對(duì)人體造成潛在累計(jì)傷害。而可見(jiàn)異物的檢測(cè)需要使用專(zhuān)用燈檢儀，并且要有特定照度、黑色背景及經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專(zhuān)業(yè)人員，一般的基層醫(yī)院不具備這些條件。

 

　　▍注射劑再評(píng)價(jià)，廠家生死存亡

 

　　從藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)到修改說(shuō)明書(shū)再到對(duì)不良反應(yīng)較大的批次召回停止銷(xiāo)售，此過(guò)程可以視為CFDA總局對(duì)藥品不良反應(yīng)的容忍度越來(lái)越低。

 

　　今年年5月，CFDA總局發(fā)布的關(guān)于征求《關(guān)于鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新實(shí)施藥品醫(yī)療器械全生命周期管理的相關(guān)政策》（征求意見(jiàn)稿）意見(jiàn)的公告（2017年第54號(hào)），提到要完善藥品醫(yī)療器械不良反應(yīng)/事件報(bào)告制度，以及開(kāi)展上市注射劑再評(píng)價(jià)。

 

　　完善藥品醫(yī)療器械不良反應(yīng)/事件報(bào)告制度方面，將由過(guò)去的醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告不良反應(yīng)/事件制度基礎(chǔ)上，改為藥品上市許可持有人為主體的不良反應(yīng)/事件報(bào)告制度。藥品上市許可持有人將要承擔(dān)所生產(chǎn)的藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告的責(zé)任，并根據(jù)不良反應(yīng)/事件提出完善質(zhì)量控制措施，提出修改說(shuō)明書(shū)及標(biāo)簽申請(qǐng)。

 

　　已批準(zhǔn)上市注射劑方面，CFDA總局力爭(zhēng)用5至10年左右時(shí)間基本完成已上市注射劑再評(píng)價(jià)工作。通過(guò)再評(píng)價(jià)的，享受化學(xué)仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的相關(guān)政策。預(yù)計(jì)常常被藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)，實(shí)際檢測(cè)常常不達(dá)標(biāo)的注射劑很有可能將是首批要求進(jìn)行再評(píng)價(jià)的產(chǎn)品。

 

　　從首批289口服藥一致性評(píng)價(jià)啟動(dòng)的情況來(lái)看，一致性評(píng)價(jià)的開(kāi)展率非常低，一致性評(píng)價(jià)所花費(fèi)的臨床費(fèi)用500萬(wàn)元起，更是提高了門(mén)檻。未完全一致性評(píng)價(jià)的藥品將不得參與醫(yī)療機(jī)構(gòu)采購(gòu)，口服藥還可以往藥店銷(xiāo)售，但是注射劑一旦進(jìn)入再評(píng)價(jià)的目錄，如果限期內(nèi)未完成再評(píng)價(jià)不被醫(yī)療機(jī)構(gòu)采購(gòu)，則意味著該產(chǎn)品的市場(chǎng)生命周期完結(jié)，注射劑再評(píng)價(jià)對(duì)注射劑生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō)真是影響生死存亡的政策。

 

　　注射劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)盡早結(jié)合批準(zhǔn)上市時(shí)的研究情況、上市后跟蹤研究情況等進(jìn)行綜合分析，開(kāi)展產(chǎn)品成分、作用機(jī)理和臨床試驗(yàn)研究，評(píng)估其安全性、有效性和質(zhì)量可控性，提升質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，才是未來(lái)贏得競(jìng)爭(zhēng)的最優(yōu)選擇。

 

　　此外，企業(yè)還要建立從生產(chǎn)到使用全過(guò)程檢查責(zé)任，從流通管理、運(yùn)輸儲(chǔ)存、臨床實(shí)際應(yīng)用方面出發(fā)設(shè)計(jì)產(chǎn)品，從而保證客戶(hù)使用產(chǎn)品時(shí)不會(huì)發(fā)生了二次污染的風(fēng)險(xiǎn)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。