鹽酸吡格列酮分散片

2型糖尿病,非胰島素依賴性糖尿病

1.本品對于2型糖尿病（非胰島素依賴性糖尿病，NIDDM）患者，鹽酸吡格列酮可與飲食控制和體育鍛煉聯(lián)合以改善和控制血糖。鹽酸吡格列酮可單獨使用，當(dāng)飲食控制、體育鍛煉和單藥治療不能滿意控制血糖時，它也可與磺脲、二甲雙胍或胰島素合用。
2.2型糖尿病的控制還應(yīng)包括營養(yǎng)咨詢、必要的減肥和體育鍛煉。這些努力不僅在2型糖尿病的初始治療時很重要，在藥物維持治療時也是如此。

在世界范圍內(nèi)的臨床試驗中，超過3700名2型糖尿病病人接受了鹽酸吡格列酮治療。在美國進行的臨床試驗中，超過2500名病人接受了鹽酸吡格列酮治療，超過1100名病人療程達6個月或以上，超過450名病人療程達1年或更久。鹽酸吡格列酮與磺脲（N=373），二甲雙胍（N=168）或胰島素（N=379）合用時，臨床不良反應(yīng)類型與鹽酸吡格列酮單藥治療相仿，唯一例外是與胰島素合用時，水腫發(fā)生率增加（吡格列酮:15%，安慰劑:7%）。由于不良反應(yīng)（除高糖血癥外）退出臨床試驗的發(fā)生率，安慰劑組（2.8%）與鹽酸吡格列酮組（3.3%）相仿。與磺脲或胰島素合用時，曾有病人出現(xiàn)輕至中度低血糖。與一磺脲類藥物合用時，安慰劑組病人低血糖發(fā)生率為1%，鹽酸吡格列酮組為2%。與胰島素合用時，安慰劑組病人低血糖發(fā)生率為5%，15毫克鹽酸吡格列酮組為8%，30毫克鹽酸吡格列酮組為15%（參見【注意事項】，一般，低血糖癥）。在美國進行的雙盲研究顯示，單藥治療時，鹽酸吡格列酮治療病人貧血發(fā)生率為1.0%，安慰劑治療病人為0.0%。與胰島素合用時，鹽酸吡格列酮貧血發(fā)生率為1.6%，安慰劑治療病人為1.6%。與磺脲合用時，鹽酸吡格列酮組貧血發(fā)生率為0.3%，安慰劑治療病人為1.6%，與二甲雙胍合用時，鹽酸吡格列酮組貧血發(fā)生率為1.2％，安慰劑治療病人為0.0％。在美國進行的所有臨床試驗均顯示，鹽酸吡格列酮組病人水腫發(fā)生率比安慰劑治療組高。單藥治療時，鹽酸吡格列酮組4.8%病人有水腫，安慰劑組為1.2%。與胰島素合用時，水腫發(fā)生率最高（鹽酸吡格列酮治療組為15.3%，安慰劑組為7.0%）。所有病例均僅為輕或中度（參見【注意事項】，一般，水腫）。實驗室異常。血液學(xué):鹽酸吡格列酮可能會使血紅蛋白和紅細胞壓積下降。就全部臨床研究而言，鹽酸吡格列酮治療的病人血紅蛋白均值降低了2%到4%。一般而言，此類變化出現(xiàn)在治療最初的4到12周時，之后相對平穩(wěn)。這些變化可能與鹽酸吡格列酮造成血漿容量增加有關(guān)，目前尚未發(fā)現(xiàn)有重要的臨床血液學(xué)意義。血清轉(zhuǎn)氨酶水平:在美國進行的安慰劑對照臨床試驗中，1526個鹽酸吡格列酮治療病人有4名（0.26%），793個安慰劑治療病人有2名（0.25%），ALT≥3倍正常高限。在美國進行的所有臨床研究中，2561名鹽酸吡格列酮治療病人有11名（0.43%）ALT≥3倍正常高限。所有有隨訪值的病人升高都為可逆性的。在接受鹽酸吡格列酮治療的群體中，最后一次訪視時膽紅素，AST，ALT，堿性磷酸酶和GGT的均值均低于基線測定時的均值。在美國，因為肝功能異常退出臨床試驗的病人不足0.12%。在知情同意的臨床試驗中，未見導(dǎo)致肝衰竭的體質(zhì)特異物反應(yīng)（參見【注意事項】，一般，對肝臟的影響）。CPK水平:臨床試驗中進行必要的實驗室檢查時，曾觀察到散發(fā)，短暫的肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高。有7位病人出現(xiàn)過一次，單獨的CPK升高（超過正常上限10倍，數(shù)值為2150到8610）。7位病人中，5位繼續(xù)接受鹽酸吡格列酮治療，2位是在試驗結(jié)束后出現(xiàn)CPK升高的。這些升高均得以恢復(fù)，且無明顯臨床后遺癥。這一情況與鹽酸吡格列酮治療的關(guān)系尚未明確。

鹽酸吡格列酮禁用于對本品以及本品中任何成分過敏的病人。

一般鹽酸吡格列酮僅能在胰島素存在下發(fā)揮降糖作用，故不應(yīng)用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒治療。

15mg*14片/盒

處方藥

醫(yī)保乙類

否

24個月

國產(chǎn)

妊娠類型C。在器官發(fā)生過程中，大鼠口服80毫克/千克，兔口服160毫克/千克（基于毫克/米2，分別約為人最大推薦口服劑量的17倍和40倍），未見吡格列酮存在致畸性。大鼠口服達30毫克/千克/日和以上（基于毫克/米2，約相當(dāng)于10倍人最大推薦口服劑量）時，可觀察到過期產(chǎn)和胚胎毒性（表現(xiàn)為種植后流產(chǎn)增加，發(fā)育延遲和出生體重下降）。在大鼠的后代中，未見功能性或行為毒性。兔口服劑量達160毫克/千克（基于毫克/米2，約相當(dāng)于人最大推薦口服劑量的40倍）時，可觀察到胚胎毒性。大鼠在妊娠晚期和哺乳期口服10毫克/千克和以上劑量（基于毫克/米2，約為人最大推薦口服劑量的2倍）時，其后代體重下降，出現(xiàn)出生后發(fā)育遲緩。在女性方面，尚無足夠且控制良好的研究。只有當(dāng)對胎兒潛在的好處超過潛在風(fēng)險時，才應(yīng)在孕期使用鹽酸吡格列酮。因為現(xiàn)有數(shù)據(jù)強烈提示孕期血糖異常與先天異常和新生兒患病率﹑死亡率升高相關(guān)，大部分專家建議，懷孕期間使用胰島素盡量將血糖控制到正常水平。哺乳期母親在泌乳大鼠中，吡格列酮可分泌到乳汁中。尚不清楚人可否將鹽酸吡格列酮分泌入乳汁。因為許多藥物可分泌入乳汁，所以鹽酸吡格列酮不應(yīng)用于哺乳的婦女。

兒童使用鹽酸吡格列酮是否安全﹑有效尚無定論。

在安慰劑對照的鹽酸吡格列酮臨床試驗中，約有500名病人年齡在65歲或以上。鹽酸吡格列酮的有效性和安全性在這些病人和年輕病人之間無顯著差別。

口服避孕藥：同時應(yīng)用另一噻唑烷二酮和含乙炔雌二醇、炔諾酮的口服避孕藥時，二者的血漿濃度都會降低約30%，這可能會使避孕作用消失。同時應(yīng)用鹽酸吡格列酮和口服避孕藥的藥代動力學(xué)評價尚未進行。所以，對于同時使用鹽酸吡格列酮和口服避孕藥的病人，避孕應(yīng)更謹慎。格列吡嗪：對于健康受試者，同時應(yīng)用鹽酸吡格列酮（45毫克1次/日）和格列吡嗪（5.0毫克1次/日）共7日，未改變格列吡嗪的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)指標。地高辛：對于健康受試者，同時應(yīng)用鹽酸吡格列酮（45毫克1次/日）和地高辛（0.25毫克1次/日）共7日，未改變地高辛的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)指標。華法令：對于健康受試者，同時應(yīng)用鹽酸吡格列酮（45毫克1次/日）和華法令，未改變?nèi)A法令的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)指標。而且，接受長期華法令治療的病人，服用鹽酸吡格列酮不會對凝血酶原時間產(chǎn)生有臨床意義的影響。二甲雙胍：對于健康受試者，服用7日鹽酸吡格列酮（45毫克1次/日）后，再同時予二甲雙胍（1000毫克）和鹽酸吡格列酮（45毫克），未改變二甲雙胍的單劑藥代動力學(xué)指標。吡格列酮的代謝需細胞色素P450的CYP3A4同功形式。需此酶代謝的藥物還有：紅霉素、阿司咪唑、鈣通道阻滯劑、西沙必利、腎上腺皮質(zhì)激素、、HMG-CoA還原酶抑制劑、tacrolimus、、trimetrexate等，抑制此酶的藥物有：酮康唑、伊曲康唑等。鹽酸吡格列酮與上述藥物的相互作用尚未進行特定的、正式的藥代動力學(xué)試驗。在體外，酮康唑顯著抑制吡格列酮的代謝。由于尚需收集更多數(shù)據(jù)，同時服用酮康唑和鹽酸吡格列酮的病人應(yīng)更頻繁的評估血糖控制。

尚未明確。

藥理作用
本品屬噻唑烷二酮類口服抗糖尿病藥，為高選擇性過氧化物酶增殖體激活受體γ（PPARγ）的激動劑，通過提高外周和肝臟的胰島感性而控制血糖水平。其主要作用機理為激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的PPARγ核受體，從而調(diào)節(jié)胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，控制血糖的生成、轉(zhuǎn)運和利用。
毒理研究
重復(fù)給藥毒性：小鼠（100mg/kg）、大鼠（≥4mg/kg）和犬（3mg/kg）經(jīng)口重復(fù)給予本品（按體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的11、1和2倍），均發(fā)現(xiàn)心臟增大。在大鼠經(jīng)口給藥1年的試驗中，160mg/kg/日（按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的35倍）組動物發(fā)生明顯的心臟功能衰竭，從而導(dǎo)致與給藥相關(guān)的動物提前死亡。猴口服本品劑量≥8.9mg/kg（按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的4倍）13周，也發(fā)現(xiàn)心臟增大，但給藥52周，劑量達32mg/kg（按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的13倍）卻未見心臟增大。
遺傳毒性：Ames試驗、哺乳動物細胞正向基因突變試驗（CHO/HPRT和AS52/XPRT）、CHL細胞體外細胞遺傳學(xué)試驗、非程序性DNA合成試驗和體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：在交配前及整個妊娠期，每日經(jīng)口給予本品劑量達40mg/kg/日（按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的9倍），對雌、雄大鼠的生育力未見不良影響。在器官形成期經(jīng)口給藥，大鼠劑量達80mg/kg/日、家兔達160mg/kg/日（按體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的17和40倍），均未見致畸性。大鼠經(jīng)口給藥劑量≥40mg/kg/日，可見分娩延遲和胚胎毒性，表現(xiàn)為著床后丟失率增加、發(fā)育延遲和低出生體重。對仔鼠的功能和行為未見毒性反應(yīng)。家兔經(jīng)口給藥劑量為160mg/kg時，可見胚胎毒性。大鼠妊娠后期和授乳期經(jīng)口給藥劑量為160mg/kg時，可見胚胎毒性。大鼠妊娠后期和授乳期經(jīng)口給藥劑量≥10mg/kg（按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的2倍），仔鼠出生后發(fā)育延遲（體重下降）。
致癌性：用雌、雄大鼠進行了一項為期2年的致癌性試驗，經(jīng)口給藥劑量達63mg/kg/日（按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的14倍），結(jié)果顯示，除膀胱外，其他器官未出現(xiàn)給藥所致的腫瘤。給藥劑量≥4mg/kg/日（按體表面積折算，幾乎與臨床推薦最大劑量相等）時，在雄性大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)良性和/或惡性過渡性細胞腫瘤。這些結(jié)果與人之間的相關(guān)性尚不清楚。用雌、雄小鼠進行了為期2年致癌性試驗，經(jīng)口給藥劑量達100mg/kg/日（按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的11倍），結(jié)果任何器官均未出現(xiàn)因給藥所致的腫瘤。在對臨床試驗中接受本品一年的1800多名患者進行的尿細胞學(xué)前瞻性評價中，未發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤。

據(jù)國外文獻報道
1次/日口服給藥24小時后，總吡格列酮（吡格列酮和其活性代謝產(chǎn)物）血清濃度仍比較高。7天內(nèi)，吡格列酮和總吡格列酮達到穩(wěn)態(tài)血清濃度。穩(wěn)態(tài)時，吡格列酮的兩個有藥理活性的代謝產(chǎn)物，代謝產(chǎn)物Ⅲ（M–Ⅲ）和Ⅳ（M–Ⅳ）,血清濃度達到或超過吡格列酮的水平。在健康志愿者和2型糖尿病人中，吡格列酮占總吡格列酮峰濃度的30%～50%，占血清濃度—時間曲線下面積（AUC）的20%～25%。
分別給藥15mg/日（相當(dāng)于1片/日）及30mg/日（相當(dāng)于2片/日），吡格列酮和總吡格列酮的血清峰濃度（Cmax）、AUC和血清谷濃度（Cmin）均成比例增加。而以60mg/日（相當(dāng)于4片/日）給藥時，吡格列酮和總吡格列酮的增長略低于此比例。
吸收：口服給藥后，空腹情況下，30分鐘后可在血清中測到吡格列酮，2小時后達到峰濃度。食物會將峰濃度時間推遲到3～4小時，但不改變吸收率。
分布：單劑量給藥后吡格列酮的平均表觀分布容積（Vd/F）是0.63±0.41（平均值±標準差）升/千克體重。在人血清中，吡格列酮蛋白結(jié)合率很高（>99%），主要結(jié)合于血清白蛋白，也與其他血清蛋白結(jié)合，但親和力低。代謝物M–Ⅲ和M–Ⅳ與血清白蛋白的結(jié)合率也很高（>98%）。
代謝：吡格列酮通過羥基化和氧化作用代謝，代謝產(chǎn)物也部分轉(zhuǎn)化為葡萄糖醛酸或結(jié)合物。在2型糖尿病動物模型中，代謝產(chǎn)物M–Ⅱ、M–Ⅳ（吡格列酮的羥基化衍生物）和M–Ⅲ（吡格列酮的酮代謝產(chǎn)物）均有藥理活性。在多次給藥后，人血清中主要的藥物形式除吡格列酮外，還有M–Ⅲ和M–Ⅳ。穩(wěn)態(tài)時，在健康志愿者和2型糖尿病人中，吡格列酮均占血清總峰濃度的30%～50%和總AUC的20%～25%。
當(dāng)與表達人的P450或人肝微粒體一起孵育時，吡格列酮主要形成M–Ⅳ，也生成少量的M–Ⅱ。在吡格列酮肝代謝中，細胞色素P450的主要同功酶為CYP2C8和CYP3A4，其他很多同功酶，包括主要分布在肝外的CYP1A1也參與代謝。在體外等摩爾濃度時，酮康唑可抑制達85%的吡格列酮經(jīng)肝代謝。與人P450肝微粒體孵育時，吡格列酮并不抑制P450活性。尚未進行人體內(nèi)的研究確定吡格列酮是否可誘導(dǎo)CYP3A4生成。
排泄和清除：空腹給藥后，約相當(dāng)于15%到30%劑量的吡格列酮在尿中出現(xiàn)。排泄藥物主要是代謝產(chǎn)物及其結(jié)合物，而腎對吡格列酮的清除可忽略。據(jù)研究，大部分口服藥以原形或代謝產(chǎn)物形式排泄入膽汁，并從糞便清除。
吡格列酮和總吡格列酮的平均血清半衰期分別為3～7小時和16～24小時。計算出的吡格列酮表觀清除率（CL/F）為5～7升/小時。
特殊人群
腎功能不全：在中度（肌肝清除率30-60毫升/分鐘）至重度（肌肝清除率<30毫升/分鐘）腎功能不全的病人中，吡格列酮、M–Ⅲ和M–Ⅳ的血清清除半衰期與在正常人中的相同。腎功能不全患者用藥無須調(diào)整。
肝功能不全：與正常對照相比，肝功能不全（Child-Pugh分級B或C）患者吡格列酮和總吡格列酮平均峰濃度降低約45%，而平均AUC值不變。
如患者有活動性肝疾病的臨床證據(jù)或血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平超過正常高限的2.5倍時，不應(yīng)用鹽酸吡格列酮治療。
老年人：與年輕人比，健康老年人吡格列酮和總吡格列酮的血清峰濃度無明顯變化，AUC值略高，最終半衰期略長。這些變化沒有什么重要的臨床意義。
兒童：尚無兒童的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。
性別：女性中，平均Cmax和AUC值增加20%到60%。無論單獨用藥，還是與磺脲類、二甲雙胍或胰島素合用，在男性和女性中，鹽酸吡格列酮均可改善血糖控制。在對照臨床試驗中，糖化血紅蛋白，即血紅蛋白A1c(HbA1c)基線濃度的降低，女性比男性大一些（HbA1c均值的差別平均為0.5%）。為達到良好血糖控制，治療應(yīng)個體化，但無須僅就性別差別而進行劑量調(diào)整。
種族：尚未獲得不同種族的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。

密封，在陰涼處保存。

WS1-(X-088)-2012Z

1.本品為分散片，使用時將其加入適量水中，攪拌均勻分散后服用，也可直接用水送服。
2.鹽酸吡格列酮應(yīng)每日服用一次，服藥與進食無關(guān)。糖尿病治療應(yīng)個體化。
3.治療反應(yīng)用HbA1C評價更理想，與單用FBG相比，它是評價長期血糖控制的更好指標。HbA1C反映了過去2到3個月的血糖情況。臨床應(yīng)用時，我們建議，除非血糖控制變差，患者的鹽酸吡格列酮治療應(yīng)足夠長（3個月），以評價HbA1C的改變。
4.單藥治療：單用飲食控制和體育鍛煉不足以控制血糖時，可進行鹽酸吡格列酮單藥治療，初始劑量可為每次15毫克或30毫克，1次/日。如對初始劑量反應(yīng)不佳，可加量至每次45毫克，1次/日。如患者對單藥治療反應(yīng)不佳，應(yīng)考慮聯(lián)合用藥。
5.聯(lián)合治療：
(1)磺脲類藥物：與磺脲類藥物合用時，鹽酸吡格列酮初始劑量可為每次15毫克或30毫克，1次/日。當(dāng)開始鹽酸吡格列酮治療時，磺脲類劑量可維持不變。當(dāng)病人發(fā)生低血糖時，應(yīng)減少磺脲類藥物用量。
(2)二甲雙胍：與二甲雙胍合用時，鹽酸吡格列酮初始劑量可為每次15毫克或30毫克，1次/日。開始鹽酸吡格列酮治療時，二甲雙胍劑量可維持不變。一般而言，與二甲雙胍合用時，二甲雙胍無須降低劑量也不會引起低血糖。
(3)胰島素：與胰島素合用時，鹽酸吡格列酮初始劑量可為每次15毫克或30毫克，1次/日。開始鹽酸吡格列酮治療時，胰島素用量可維持不變。對于聯(lián)用鹽酸吡格列酮和胰島素的病人，當(dāng)出現(xiàn)血糖濃度低至100毫克/分升以下時，可降低胰島素用量10%到25%。進一步根據(jù)血糖結(jié)果進行個體化調(diào)整。目前尚無鹽酸吡格列酮與其它噻唑烷二酮類藥物合用的數(shù)據(jù)。
6.最大推薦劑量：鹽酸吡格列酮劑量不應(yīng)超過每次45毫克，1次/日，因為超過這一劑量的用藥尚未進行安慰劑對照的臨床研究。劑量超過30毫克的聯(lián)合用藥也尚未進行安慰劑對照的臨床研究。
7.對于腎功能不全的病人，劑量無須調(diào)整。
8.如治療開始前，患者出現(xiàn)活動性肝病的臨床表現(xiàn)或血清轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT超過正常上限的2.5倍），就不應(yīng)開始鹽酸吡格列酮治療。所有病人在開始鹽酸吡格列酮治療前及治療中均應(yīng)監(jiān)測肝酶。
9.目前尚無鹽酸吡格列酮在18歲以下患者使用的數(shù)據(jù)，故鹽酸吡格列酮不宜用于兒童患者。